184009. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4' - dezoxi- 4-dezacetil- leurozidin- és -vinkrisztin- származékok előállítására
3 184009 4 A találmány tárgya eljárás új 4'-dezoxi-4-dezacetilleurozidin- és -vinkrisztin-származékok előállítására, melyeket a 4'-dezoxi VLB „A” és a 4'-dezoxi VLB ,,B” származékok hidrolízisével állítunk elő. A találmány tárgya eljárás II általános képletű 4- dezacetil-dihidroindol-származékok előállítására, ahol R2 metil- vagy formilcsoport, R3,és R4 egyike hidrogénatom és másika etil-csoport, mely eljárásnál egy III általános képletű 4- acetoxi dimer indol-dihidroindolt, ahol R2, R3 és R4 a fenti, nátrium-karbonáttal hidrolizálunk. Számos, a természetben megtalálható, Vinca roseaból nyert alkaloida aktívnak bizonyult rosszindulatú betegségek gyógyítására irányuló állatkísérleteknél. Ezek közé tartozik a leurozin (3 370 057 számú egyesült államokbeli szabadalom), vinkaleublasztin (vinblasztin), melyre az alábbiakban való rövidítést használunk (3 097 137 számú egyesült államokbeli szabadalom), leurozidin (vinrozidin) és leurokrisztin (VCR vagy vinkrisztin), (mindkettő a 3 205 220 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban van leírva), 4’-dezoxi VLB „A” és „B”, lásd: Tetrahedron Letters 783 (1968), (a dezacetil leurozin leírása is itt található) ; 4-dezacetoxi vinblasztin (3 954 773 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás); 4-dezacetoxi-3'-hidroxivinblasztin (3 944 554 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás); leurokolombin (3 890 325 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás); leuroformin (N-formilleurozin, 811 110 számú belga szabadalom) és vinkadiolin (3 887 565 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ezen alkaloidák közül kettő, a VLB és a leurokrisztin már forgalomban van mint rosszindulatú daganatok, különösen leukémia és az ezzel kapcsolatos betegségek kezelésére használatos gyógyszer. A Vinca rosea-ból előállított dimer indol-dihidroíndol alkaloidák az I általános képlet szerint írhatók le. Az I általános képlet a VLB-t jelenti, ha RJ acetoxi-, R2 met-il-, R3 hidroxil-, R4 etil-csoport és R5 hidrogénatom, vinkrisztint jelent, ha R1 acetoxi-, R2 formil-, R3 hidroxil-, R4 etil-csoport és R5 hidrogénatom, leurozidint jelent, ha R1 acetoxi-, R2 metil-, R3 etil-, R4 hidroxil-csoport és R5 hidrogénatom, a 4'-dezoxi-VLB ,,A”-ná! R1 acetoxi-, R2 metilcsoport, R3 és R5 hidrogénatom és R4 etil-csoportot jelent ; a 4'-dezoxi-VLB ,,B”-nél R1, R2 és R5 ugyanaz, mint a 4'-dezoxi-VLB „A”-náI, csak az R3 etil-csoport és az R4 hidrogénatom; és a leurozinnél R1 acetoxi-, R2 metil-, R3 etil-csoport és R4 és R5 együtt egy a-epoxi-gyűrűt ad. A fent említett alkaloidák közül a vinkrisztin leghasznosabb, de a vinm fajból legkisebb mértékben ez az alkaloida nyerhető ki. Nemrég, Janó vies és társai (3 899 493 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás) kifejlesztettek egy oxidativ módszert nagy menynviségű VLB vinkrisztinné való átalakítására, mely alacsony hőmérsékleten (—60° C) krómsavas oxidációval történik. A vinca fajból nyert dimer indoldihidroindol frakcióban viszonylag nagy mennyiségű más alkaloida is van, mint például a leurozin, amelyet kívánatos lenne átalakítani direkt vagy indirekt módon vinkrisztinné, vagy egy onkológiai szempontból hasonló aktivitású gyógyszerré. Ismeretes, hogy a leurozint át lehet alakítani 4-dezoxi-VLB ,,B”-vé (a 4-dezoxi VLB „A” különböző mennyiségeivel) abszolút etanolos közegben, Raney-nikkel jelenlétében, visszafolyató hűtőalkalmazásával (lásd: Neuss, Gorman, Cone és Huckstep cikkét a Tetrahedron Letters 787—3 (1968 számában). Bár a leurozin onkológiai aktivitást mutat egerekben kísérletileg létrehozott daganatos betegséggel szemben, a klinikai hatás azonban korlátozottnak bizonyult. A szakirodalom szerint egereken kísérletileg létrehozott daganatok kezelésénél a 4'-dezoxi VLB ,,A” és 4'-dezoxi VLB ,,B” nem mutat reprodukálható hatásosságot. A találmány egyik célja átalakítani a leurozint 4'-dezoxi VLB „A” és ,,B”-n keresztül ezek onkológiailag aktív származékává, így indirekt úton, relatíve nagy mennyiségű leurozin alkaloida alakul át egy olyan gyógyszerré, melynek klinikai használhatósága potenciálisan nagyobb. Azt az I általános képlet szerinti vegyületet, melyben R4 etil-, R1 acetoxi-, R2 formil csoport és R3 és R4 hidrogénatom, 4'-dezoxivinkrisztinnek, azt a vegyületet pedig, ahol R1 hidroxilcsoport, a többi csoport pedig ugyanaz, 4'-dezoxi-4-dezacetil-vinkrisztinnek nevezzük. Mivel nem ismeretes a vinkrisztinnek olyan társ-alkaloidája, melynek hidrogénatom és etilcsoport konfigurációja a 4'-heIyzetnél a vinkrisztinnel ellenkező lenne, azokat a vegyületeket, melyeknél R3 etilcsoport és R4 hidrogénatom, a következőkben oly leurozidinnek fogjuk nevezni, melynek a 4' helynél azonos konfigurációja van a 4'-dezoxi VLB „B”-vel, és ezt az 1-formil-leurozidin származékának, vagyis 4'-dezoxi-l-formil-leurozidinnek (vagy 4'-dezoxi-epivinkrisztinnek) és 4'-dezoxi-4-dezacetil-l-formil-leurozidinnek fogjuk nevezni, mely utóbbiban RJ acetóxivagy hidroxilcsoport. Valamennyi fent említett névnél a leurozidin 1-metil-csoportját egy formil-csoporttal helyettesítettük, és az 1-dezmetil kifejezést a nevek egyszerűsítése végett elhagytuk. A nem-toxikus savak, melyek a találmány szerinti vegyületek farmakológiailag elfogadható savval képzett sóinak előállítására használhatók, például szervetlen savak is, mint sósav, salétromsav, foszforsav kénsav, brómhidrogén, hidrogénjodid, salétromossav, foszforsav és hasonlók. A nemtoxikus- szerves savak, melyekből az említett sók képezhetők, az alifás mono- és dikarboxilsavak, fenil-szubsztituált-alkánsavak, hidroxilalkán- és alkándiolsavak, aromás savak, alifás és aromás szulfonsavak és mások. Ezek a farmakológiailag elfogadható sók lehetnek: szulfát, pirogzulfát, biszulgát, szulfit, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogénfoszfát, dihidrogénfoszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, porpionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
