183985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo[2,3-a]kinolin-észter származékok előállítására
" SiiK.«1 183 $)85 kus nyomásohés^szobahőmérsékleterl végezzük a számított mennyiségű hidrogén felvételéig. Ha csak a'IVa vágy csak a IVb általános képletü vegyületeket hidrogénezzük, csak az Va illetve Vb általános képletü vegyület keletkezik. Ha a IVa és IVb általános' képletü vegyületek keverékét vetjük alá a katalitikus .hidrogénezésnek, az Va és Vb általános képletü vegyületek elegyét állítjuk elő. Ha a hidrogénezendő elegy IVc általános képletü vegyületet is tartalmaz, a hidrogénezés után az Ve általános képletü vegyület — mely képletben R1 és . R2 jelentése az Va és Vb képletnél megadottakkal egyező - is benne lesz az elegyben az Va és Vb általános képletü vegyületek mellett. Az Va, Vb és Ve általános képletü vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak, nevezetesen értékes gyógyhatással, mégpedig a központi idegrendszerre hatnak, trankvilláns hatásúak, ezenkívül értágító, valamint fekélyellenes hatással is rendelkeznek. A vegyületekből kívánt esetben, önmagában ismert módon, a későbbiekben ismertetett savakkal savaddiciós sókat képezhetünk, a találmány oltalmi köre a sók előállítására is kiterjed.. A katalitikus hidrogénezés anyalúgjából semlegesítés után preparatív rétegkromatográfia segítségével igen kis mennyiségű VI általános képletü vegyület - mely képletben R1 és R2 jelentése az előzőekben megadott — különíthető el. A VI általános képletü vegyület csupán annyiban tér el az Va általános képletü vegyülettől, hogy míg az Va általános képletü vegyületben a 12b-helyzetű hidrogénatom a-helyzetü és így a szintén a-helyzetü RT szubsztituenshez képest cisz-állású, addig a VI általános képletü vegyületben a 12b-helyzetü hidrogénatom ß-helyzetü és így az R2-hez képest transzállású. J A fentiekből egyértelműen következik, hogy a katalitikus hidrogénezéssel végzett redukcióval a IVa és/vagy IVb vegyületekből sztereoszelek ti ven a cisz Va és/vagy Vb vegyületek képződnek. A találmány szerinti 2 lépéses eljárást az egyes közbenső termékek elkülönítése, kristályosítása és azonosítása nélkül, egyetlen lépésben is végrehajthatjuk. Az eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően. Amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel különíthetjük el. Amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot az esetlegesen kivált melléktermékek szűrése után vákuumban szárazra párolhatjuk, illetve valamilyen alkalmas oldószerrel a terméket az oldatból kicsaphatjuk, bázis esetén akár só alakban is, úgy hogy az oldathoz a megfelelő savat vagy annak valamilyen alkalmas oldószeres oldatát adjuk. Az oldatból a terméket preparatív vékonyrétegkromatográfiás módon is elkülöníthetjük. A közbenső lépések reakcióelegyeinek feldolgozásakor a terméket rendszerint kristályos alakban kapjuk meg. Abban az esetben azonban, ha amorf port, vagy olajat kapunk, ezt rendszerint könnyen kristályosíthatjuk a szerves kémiában szokásos és az illető anyag oldhatóságától függő oldószerekkel. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 A kapott vegyületeket további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak vethetjük alá. Az Va és Vb általános képletü vegyületeket megfelelő savakkal reagáltathatjuk, így azokból gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetünk. A sóképzéshez például az alábbi savakat használhatjuk. Szervetlen savak, mint amilyenek a hidrogénhalogenidek, például a sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, salétromsav, perklórsav, stb. Szerves karbonsavak, mint amilyen a hangyasav, ecetsav, propionsav, glikolsav, maleinsav, hidroximaleinsav, fumársav, szalicilsav, tejsav, fahéjsav, benzoesav, fenilecetsav, p-aminobenzoesav, phidroxibenzoesav, p-amino-szalicilsav, stb. Alkilszulfonsavak, mint amilyen a metánszulfonsav, etánszulfonsav, stb. Cikloalifás szulfonsavak, mint amilyen a ciklohexilszulfonsav. Arilszulfonsavak, mint amilyen a p-toluol-szulfonsav, naftilszulfonsav, szulfanilsav stb. Aminosavak, mint amilyen az aszparaginsav, glutaminsav, stb. Az Va és Vb általános képletü hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítjuk. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukrot, keményítőt, pektint, magnéziumsztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoró olaj, oliva olaj, stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, például szilárd (gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, mint amilyen a kemény zselatin kapszula, pirula, kúp, stb.) vagy folyékony (például olajos vagy vizes oldat, szuszpenzió, emulzió, szirup, lágy zselatin kapszula, injektálható olajos vagy vizes oldat vagy szuszpenzió, stb.) alakban készíthetjük ki. A szilárd vivőanyag mennyisége széles határok között változhat, előnyösen körülbelül 25 mg és 1 g közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgálószereket, az ozmózis nyomás beállítására szolgáló sókat, puffereket, Ízesítőszereket, illatanyagokat, stb. is tartalmazhatnak. A készítmények továbbá adott esetben más gyógyászatilag értékes ismert vegyületeket is tartalmazhatnak. A készítményt előnyösen olyan dózisegységekben készítjük el, amely megfelel a kívánt beadási módnak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel készíthetjük el, melyek magukban foglalják például az alkotórészeknek a megfelelő készítményekké alakításához szükséges szitálását, keverését, granulálását és préselését vagy feloldását. A készítményeket további szokásos gyógyszeripari műveleteknek vethetjük alá (például sterilezés). Találmányunkat részletesebben az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 65 3
