183985. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új oktahidro-indolo[2,3-a]kinolin-észter származékok előállítására
183 985 Tb A találmány tárgya eljárás új Va és/vagy Vbáltalános képletü oktahidro - indolo[2,3-ű]kinoIizin - észter - származékok mely képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 jelentése etilcsoport - és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy » a,) valamely II általános képletü hexahidro - indoÍo[2,3-fl]kinolizinium - vegyületet - mely képletben R2 jelentése az Va és/vagy Vb általános képletü vegyületnél megadottakkal egyező és X jelentése savmaradék - valamely III általános képletű metilénmalonsavdiészter - származékkal — mely képletben R* jelentése az Va és/vagy Vb általános képletnél megadottal egyező — bázikus katalizátor jelenlétében, reagáltatunk, a kapott új IVa és IVb általános képletü hexahidro - indolo[2,3-a]kinolizinium - észter - származékot - mely képletben R1, R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - katalitikusán hidrogénezzük, vagy a2) valamely új IVa és IVb általános képletü hexahidro - indolo[2,3-a]kinolizinium - észter - származékot - mely képletben R\ R2 és X jelentése az előzőekben megadottakkal egyező - katalitikusán hidrogénezünk, és kívánt esetben a kapott Va és Vb általános képletü vegyületeket szétválasztjuk és/vagy kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakítjuk. A fenti általános képletekben R1 1-4 szénatomos alkil-csoportként metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthet. Az Va és Vb általános képletü vegyületek egyrészt önmaguk is biológiailag aktívak, másrészt fontos közbenső termékek más, kiemelkedő gyógyászati hatású vegyületek, például az értékes gyógyhatású vinkamin, akár a még kiemelkedőbb gyógyhatású apovinkaminsav-etilészter (CavintonR) előállítási eljárásában. A II általános képletü kiindulási anyagokat - mely képletben R2 jelentése etil-csoport és X jelentése savmaradék - a JACS 87, 1580-1589-ben leírtak szerint állítjuk elő. Alii általános képletü kiindulási anyagokat a J. Org. Chem, 4, 493(1939)-ben leírtak szerint állíthatjuk elő, például malonsavészterbol paraformaldehiddel. A II és III általános képletü vegyületek reakcióit) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ját valamilyen, a reakció szempontjából közöm__ szerves oldószerben végezzük. Szerves oldószerként például adott esetben halogénezett szénhidrogéned két, előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéné-^, két, mint amilyen a diklórmetán vagy kloroform;^ alkoholokat, előnyösen 1-6 szénatomos alifás alkoholokat, mint amilyen a terc-butanol; acetonitrilt stb. használhatunk. A reakciót adott esetben valamilyen bázikus katalizátor, például alifás vagy gyűrűs szerves aminok, mint amilyen a dietilamin, trietilamin, piperidin, piridin vagy katalitikus mennyi-; ségü alkálifémalkoholátok, mint amilyen a kálíumtercier-butilát, hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen szobahőmérsékletnek megfelelő hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő a hőmérséklettől függően néhány órától néhány napig terjedhet. A III általános képletü reagens mennyiségétől függ a IVa és a IVb általános képletü vegyületek aránya a reakcióelegyben. Nagy fölöslegben alkalmazott III általános képletü vegyület esetén a reakció folyamán a IVa és IVb általános képletü vegyületek mellett kisebb mennyiségben IVc általános képletü vegyület - mely képletben R1, R2 és X jelentése az előzőekben a IVa és IVb általános képletnél megadottakkal egyező — is keletkezik. A gyakorlatban azonban célszerű a III általános képletü vegyületek mennyiségét úgy megválasztani, hogy kerüljük a túl nagy felesleg alkalmazását. A IVa, IVb és IVc általános képletü közbenső vegyületek újak és önmaguk is biológiailag aktívak. A IVa, IVb és IVc általános képletü vegyületekből a megfelelő bázist önmagában ismert módon, alkalikus kezeléssel szabadítjuk fel. A találmány oltalmi köre kiterjed á bázisok előállítására is. A találmány szerinti eljárás következő lépéséhez azonban a IVa és IVb általános képletü savaddíciós sókat célszerű felhasználni. A IVa és/vágy IVb általános képletü vegyületek katalitikus hidrogénezésénél hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyen a palládium, platina, nikkel, vas, rézkobalt, króm, cink, molibdén, wolfram, valamint ezek oxidjait és szulfidjait használjuk. A katalitikus hidrogénezést előzőleg valamely hordozó felületére lecsapott katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük. Ilyen hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A leggyakrabban csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt alkalmazunk katalizátorként, azonban a katalizátor kiválasztása mindig a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakció körülményeitől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szempontjából közömbös, a hidrogénezendő anyagot jól oldó oldószer, mint amilyen a víz, 1-6 szénatomos alifás alkoholok, halogénezett 1-6 szénatomos alifás szénhidrogének, etil-, acetát, dioxán, jégecet, illetve ezek elegyeiben végez- : zük. Amennyiben platinaoxid katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katali- \ zátort használunk, előnyösen semleges közegben V dolgozunk. A katalitikus hidrogénezés hőmérsékle-g te az alkalmazott nyomás és a reakcióidő, a kiindu-:^ lási anyagoktól függően széles körben változhat.^ A katalitikus hidrogénezést előnyösen atmoszféra •íVy i X 2
