183983. lajstromszámú szabadalom • Eljárás brómozott hidroxilimino-e-homo-eburnán-származékok előállítására
1 183 983 2 A találmány tárgya új eljárás IV általános képletű brómozott hidroxiimino-E-homo-eburnán-származékok - mely képletben R2 jelentése etilcsoport és X jelentése 9-, 10- vagy 11-helyzetű brómatom — és optikai antípódjaik előállítására oly módon, hogy valamely racém vagy optikailag aktív III általános képletű brómozott dioxo-E-homoeburnán-származékot - • mely képletben R2 és X jelentése a IV általános képletnél megadottakkal egyező — hidroxilaminnal vagy sójával reagáltalunk. A IV általános képletű vegyületek közbenső termékek a megfelelő bróm-vinkaminsav-észterek előállítási eljárásában, amely vegyületek értékes gyógyhatással rendelkeznek, nevezetesen egyrészt olyan viselkedési rendellenességek kezelésére alkalmasak, melyeket az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okoz, másrészt a koponyasérülésekből származó tudati zavarok kezelésére is alkalmazhatók, továbbá fokozzák a szellemi teljesítőképességet és frissességet. A IV általános képletű vegyületek közbenső termékek a megfelelő halogén-apovinkaminsav-észterek előállítási eljárásában is, mely vegyületek szintén értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, nevezetesen védeni képesek az agyat az oxigénhiányos állapotban bekövetkező károsodásoktól (antihypoxiás és brain protective hatás), A IV általános képletű vegyületek közül az, amely képletében X 11 -helyzetű brómatom és R2 jelentése etil-csoport, a 178 702 lsz. magyar szabadalmi leírásban került ismertetésre először. A találmányunk szerinti új eljárás értelmében egyszerűen előállítható kiindulási anyagból könynyen kivitelezhető egyetlen lépésből álló szintézissel, jó kitermeléssel tiszta állapotban állíthatjuk elő a IV általános képletű vegyületeket. A III általános képletű kiindulási anyagokat a megfelelő 15-hidroxi-14-oxo-E-homo-eburnánokból oxidáció útján állíthatjuk elő. Az oxidációt bármely olyan oxidálószerrel végrehajthatjuk, mely alkalmas a 15-helyzetű hidroxi-csoport oxocsoporttá alakítására anélkül, hogy a molekula egyéb részein bármilyen nem kívánt változást okozna. Ilyen oxidálószer például a mangándioxid, a celitre lecsapott ezüstkarbonát vagy a krómtrioxid stb. Az oxidálásnál oxidálószerként előnyösen valamilyen, a reakció szempontjából inaktív, nagyfelületű hordozóra, mint amilyen a celit, lecsapott aktív oxidálószert, előnyösen aktív mangándioxidot használhatunk [Tetrahedron 33, 1803 (1979)]. A mangándioxidot előnyösen a kiindulási anyag súlyára számítva 8— 12-szeres, célszerűen 10-szeres súlynyi mennyiségben alkalmazzuk. Az oxidálási valamilyen, a reakció szempontjából közömbös aprotikus apoláros szerves oldószerben végezzük. Ilyen oldószerek lehetnek az adott esetben halogcnalommal helyettesített alifás szénhidrogének, mint amilyen a kloroforifi, diklórmetán, diklórctán stb., az aromás szénhidrogének, mint amilyen a toluol, xilol stb., a gyűrűs éterek, mint amilyen a dio.xán, tetrahídrofurán stb. Az oxidációt 20- 25 "C közötti hőmérsékleten, előnyösen szoba hőmérsékleten végezzük. 1 A III általános képletű vegyület és a hidroxilamin reakciója esetén a hidroxilamint előnyösen sója, például egy hidrogénhalogenidje, mint amilyen a hidrogénklorid, alakjában alkalmazzuk. A reakciót célszerűen a hidroxilamin 3 - 5-szörös feleslegével hajtjuk végre. A hidroxilaminnal végzett oxim-képzést valamilyen, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben végezzük. Mivel a reakció folyamán nemcsak víz képződik, hanem sav is felszabadul, a reakcióelegyhez célszerűen valamilyen savmegkötőszert is adunk. Ilyen savmegkötőszerek lehetnek például a trialkilaminok, mint amilyen a trielilamin. Azonban úgy is eljárhatunk, hogy olyan oldószert alkalmazunk, mely bázikus tulajdonságú és így alkalmas arra, hogy a képződött savat is egyidejűleg megkösse. Ilyen oldószer lehet például a piridin. A hidroxilaminnal végzett reakciót előnyösen kissé emeltebb hőmérsékleten, 80— 110°C között végezzük. A találmány szerinti eljárás esetében a reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert módon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerrel kristályosíthatjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas közömbös szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamely közömbös szerves oldószerrel, például éterrel, ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A racém IV általános képletű vegyületek előállítása esetén racém III általános képletű vegyüietekből indulunk ki, optikailag aktív IV általános képletű vegyületek előállítási eljárásban kiindulási anyagként optikailag aktív III általános képletű vegyületeket alkalmazunk. A találmány szerinti eljárással kapott optikailag aktív IV általános képletű vegyületeket, illetve racemátjaikat vagy savaddíciós sóikat kívánt esetben további tisztítási műveletnek, például átkristályosításnak, vethetjük alá. Az átkristályosításra alkalmas oldószerek körét a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságai szabják meg. Ilyen oldószerek lehetnek például az 1-6 szénatomos alifás alkoholok vagy az acetonitril stb. A találmány szerinti eljárással jól azonosítható formában állítunk elő IV általános képletű vegyületeket, melyekben az infravörös spektroszkópiai úton mért jellemző csoportok sávjainak helye és a tömegspektrum értékek is egyértelműen bizonyítják a vegyületek szerkezetét. A találmány szerinti eljárást közelebbről az aláb5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
