183896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-halogén-l4-oxo-e-homo-eburnán származékok előállítására
1 183 89o 2 A találmány tárgya eljárás új racém és optikailag aktív VI általánosképletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumánszármazékok - amely képletben R2 jelentése 1 —4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogénatom, A jelentése pedig oxocsoport, hidroxiiminocsoport vagy két hidrogénatom — és gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy egy Va általános képletű új racém vagy optikailag aktív oktahidro-indolo [2, 3-a] kinolizin származékot - amely képletben R3 jelentésé .1—4 Szénatomos alkil-csoport, R2 és X jelentése _ »» s JeptjekbgjT g VI általános képletnél megadottal meg-Wgyezó'-* ègÿ"alkàlifémhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-(4—8 szématomosj-alkoholáttal kezelünk, és kívánt esetben a kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburánt — amely képletben A jelentése két hidrogén atom, R2 és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új. racém vagy optikaiig aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése két hidrogénatom, R2 és X jelentése az előzőekben megadott - vagy savaddíciós sóját egy tercier-alkilnitrittel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém vagy optikaiig aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminocsoport, R2 és X jelentése a fentiekben megadott - gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új racém vagy optikaiig aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminocsoport, R2 és X jelentése a fentiekben megadott - vagy savaddíciós sóját egy karbonil-vegyület jelenlétében valamilyen savval reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése oxocsoport, R, és X jelentése a fentiekben megadott — gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. A VI általános képletű új 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnán-származékok és savaddíciós sóik jelentősége abban van, hogy fontos intermedieijei az értékes gyógyhatással rendelkező 10-halogén-vinkaminsav-észtereknek, amelyek egyrészt olyan viselkedési rendellenességek kezelésére alkalmasak, amelyeket az öregkorban az agyi erek károsodása és meszesedése okoz, másrészt a koponyasérülésekből származó tudati zavarok kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti eljárásunk értelmében új, egyszerűen előállítható kiindulási anyagokból, könnyen kivitelezhető reakciókkal jól azonosítható formában állíthatjuk elő a kívánt VI általános képletű új 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnán-származékokat és savaddíciós sóikat. Az Va általános képletű kiindulási anyagokat a 29 28 219 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban leírt módon állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti eljárásban a kiindulási Va új racém vagy optikailag aktív általános képletű vegyületeket - amely képletben R2, R3 és X jelentése a fentiekben megadott - és savaddíciós sóikat valamilyen alkálifémhidriddel. például nátriumhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-(4-8 szénatomosj-alkoholáttal, például lítium- kálium- vagy nátrium-tercier-butiláttal kezeljük. Oldószerként valamilyen aromás szénhidrogént, például benzolt vagy toluolt használhatunk. 2 A VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumán vegyületek nitrolizálását valamilyen tercier-alkil-nitrittel, előnyösen egy alkalikus szer például egy alkálifém-tercier-alkoholát, mint amilyen a lítium-, káliumvagy a nátrium-terc-butilát, jelenlétében valamilyen közömbös szerves oldószerben, például egy aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, toluol stb. hajthatjuk végre. A VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homo-eburnán vegyületek karbonil-vegyületek jelenlétében savval végzett dezoximálását célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy a VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-l5-hidroxiimino-E-homo-eburnán vegyületeket valamilyen szerves savval készített oldatban egy aromás szulfonsav jelenlétében paraformaldehiddel reagáltatjuk. Szerves savként például valamilyen 1 -4 szénatomos alkánkarbonsavat, mint amilyen a hangyasav, ecetsav stb. használunk. Aromás szulfonsavként például p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás bármely lépésében a reakcióelegyek feldolgozása önmagában ismert módokon történhet a kiindulási anyagoktól, a végterméktől, az oldószertől stb. függően, például amennyiben a reakció végeztével a termék kiválik, azt szűréssel elkülönítjük, amennyiben a termék az oldatban marad, az oldatot, előnyösen vákuumban, szárazra pároljuk. A szárazra párolt anyagot valamilyen alkalmas inert szerves oldószerrel, mint amilyen a petroléter, kristályosítjuk. Az oldószer megválasztása a kristályosítandó anyag oldhatósági és kristályosodási tulajdonságaitól függ. A reakcióelegyek feldolgozásánál úgy is eljárhatunk, hogy a reakcióelegyből a terméket valamilyen alkalmas inert szerves oldószerrel, például diklórmetánnal, diklóretánnal stb. extraháljuk, a szerves oldószeres oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot kívánt esetben kristályosítjuk. A reakcióelegyből a kívánt terméket valamilyen inert szerves oldószerrel, például éterrel, ki is csaphatjuk és így a kivált anyagot szűréssel elkülöníthetjük. A találmány szerinti eljárással kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű vegyületeket - amely képletben R2, X és A jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — kívánt esetben önmagában ismert módon savaddíciós sóvá alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárást részletesebben az alábbi kiviteli példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa (±)-10-Bróm-l4oxo-E-homo-eburnán (3 aH, 17uC2H5) 0,40 g (0,94 mmól) (±)-l a-etil-l (3-(2’-metoxikarbonil-etil)-9-bróm-t, 2, 3, 4,6, 7, 12, 12b a-oktahidro-indolo [2, 3-a] kinolizint 10 ml abszolút toluolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten keverés közben nitrogén áramban 0227 g (282 mmól) nátrium-terc-butilátot adunk és a keverést 3 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 0,4 g ammónium-kloridból és 10 ml vízből készített vizes ammóniumklorid-oldattal megbontjuk. A toluolos fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 6 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szüljük, a szürletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A párlási maradék olajat metanolból kristályosítjuk. így 262 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 71.0 % 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
