183896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 10-halogén-l4-oxo-e-homo-eburnán származékok előállítására
1 183 896 2 Olvadáspont: 190 °C (metanolból) IR(KBr): 2830, 2700 (Bohlmann sávok), 1710 (laktám CO) cm"1. Ms m/e (%): 386 (M+, 100), 385 (51), 358 (6,4), 357 (9,5), 344 (3,6), 343 (4,1), 330 (13),329 (10),315 (5,5), 308 (4,5), 307 (5,5), 306 (2,7), 261 (5,0), 248 (5£). 1 H-NMR(CDD13 »DMSO-dg)’ a= 825 (1H, dd, 12-H), 7,60-7 20 (2H, m, aromás protonok), 4,15 (1H, s, 3-H), 0,86 (3H, t, CH-;CH-j). 2. példa (±j-10-Bróm-l 4-0X0-15 -hidroxiimino-E-homo-eburnán (3 aH, 17aC2H5) 0,10 g (025 mmól)(±)-10-bróm-14-oxo-E-homo-eburnán (3 aH, 17 aC2H5) 1 ml abszolút toluollalkészített oldatához szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverés közben 024 ml frissen desztillált terc-butil-nitritet adunk. Néhány perc után az elegyhez 0,075 g (0,67 mmól) kálium-terc-butilát 1 ml-es abszolút toluollal készített szuszpenzióját adjuk. Az elegy keverését fél órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet 02 gammóniumkloridból és 4 ml vízből készített vizes ammóniumkloridoldattal bontjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes ammóniumklorid-oldattal bontjuk meg. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 2 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szilárd vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd a szürletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A párlási maradék olajhoz sósavas metanolt adunk pH: 6 értékig. így 55 mg a cím szerinti vegyület hidrogénkloridját állítjuk elő. Kitermelés: 47,0 % Olvadáspont: 247 °C (bomlik) IR(KBr): 3400 (OH), 1720 (laktám CO), 1630 cm"1 (C = N) Ms m/e (%): 415 (M\ 50), 414 (25), 398 (30), 385 (100), 370 (30), 356 (10), 341 (15), 329 (20), 315 (15), 247 (15), 168 (12), 167 (10), 154 (10), 141 (20). 3. példa (-J-S(S), 17(S)-10-Bróm-14-oxo-E-homo-eburnán 0,5 g (0,65 mmól) (—)-l(S), 12b(S)-9-bróm-l-etil-l-(2’-metoxikarbonil-etil)-l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-oktahidro-indolo [2,3-a]-kinolizin-D-dibenzoil-tartarátot5 ml diklórmetán és 2 ml 10 %-os vizes ammóniumhidroxidoldat között megosztjuk. A rétegeket szétválasztjuk, a diklórmetános oldatot szilárd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és a szürletet bepároljuk. A párlási maradékhoz 22 ml abszolút toluolt adunk és az elegyből 107 °C-on 2—3 ml-t desztillálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és 0,16 g lítium-terc-butilátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az elegyhez 1 $ g ammóniumklorid 8 ml-es vízzel készített oldatát adjuk, majd 5 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, a szerves fázist 10 ml vízzel mossuk, szilárd vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A párlási maradékot 2 ml benzolban oldjuk és az oldatot százszoros III-as aktivitású alumíniumoxidból benzollal kiképzett oszlopra visszük, 5 mles frakciókat szedünk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat — melyet vékonyrétegkromatográfia alapján indikálhatunk — bepároljuk, a kapott olajat 1 ml diklórmetánban oldjuk, az oldathoz 5 ml etanolt adunk, majd 1 ml-re bepároljuk. A kivált kristályokat szűrjük, etanollal mossuk, szárítjuk. így 0,12 g cím szerinti vegyületet állítunk elő. Kitermelés: 62 % Olvadáspont: 121-122 °C [a]p° :+26° (c = 1, dimetilformamid) ^H-NMR ’ (CDClg): a = 7,3-7,55 ppm (2H, Ar 11—13 H),8,4 ppm (!H, Ar 9—H),4,l ppm(lH,3—H) 4. példa (±)-10-Bróm-14, 15-dioxo-E-homo-ebumán (3 a H, 17aC2H5) 0,12 g (026 mmól) (±)-10-bróm-14-oxo-15-hidroxiimino-E-homoebumánt (3a H, 17a C2H5) 2,4 ml jégecetben oldunk, az oldathoz 024 g vízmentes p-toluol-szulfonsavat és 0,36 g paraformaldehidet adunk. A reakcióelegyet nedvesség kizárása közben 3 és fél órán át 110 °C-on ímelegítjük,, majd jeges vízre öntjük, tömény vizes ammóniumhidroxid-oldattal pH: 9 értékre lúgosítjuk, akivált (±)-cisz-10-bróm-14,15-dioxo-E-homo-eburnánt (3 aH, 17 aC2H5) szűrjük, vízzel mossuk és exszikkátorban foszfor(V)-oxid felett szárítjuk. Az így kapott termék súlya: 84 mg. Olvadápont: 184 °C (bomlik). IR(KBr): 1720 cm"1 (CO), 1690 cm"1 (savamidCO). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új racém és optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumán származékok - amely képletben R2 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, X jelentése halogénatom, A jelentése pedig oxocsoport, hidroxiiminocsoport vagy két hidrogénatom - és gyógyászatilat alkalmazható savaddíciós sóik előállítására azzal jellemezve, hogy egy Va általános képletű új, racém vagy optikailag aktív oktahidro-indolo [2,3-a] kir.olizin származékot — amely képletben R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport, R2 és X jelentése a fentiekben a VI általános képletnél megadottakkal egyező - egy alkálifémhidriddel vagy egy alkálifém-tercier-(4-8 szénatomos)-alkoholáttal kezelünk, és kívánt esetben a kapott új, racém vagy optikailag aktív VI általános képletű 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumánt — amely képletben A jelentése két hidrogénatom, R2 és X jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező - gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém 'agy optikailag aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A, R2 és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező — vagy savaddíciós sóját egy tercier-alkil-nitrittel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott VI általános képletű új, racém vagy optikailag fiktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-eburnánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminoscsoport, R2 és X jelentése a fentiekben megadottakkal egyező - gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk, majd kívánt esetben a kapott VT általános képletű új, racém vagy optikailag aktív 10-halogén-14-oxo-E-homo-ebumánt — amely képletben A jelentése hidroxiiminocsoport, R2 és X jelentése a fentiekben megadott — vagy savaddíciós sóját egy karbonil-vegyület jelenlétében valamilyen savval reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott új, racém 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
