183751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,-diszubsztituált 1,2,3-oxadiazol-2-oxidszármazékok előállítására
1 183 751 2 mékek izolálása nélkül, azonos reakcióedényben. Valamennyi lépcső együttes kitermelése az elméleti 20-70%-a. A (II) általános képletű hidroxamoil-kloridok előállíthatok a (VII) általános képletű glioxilsav-észter-oximokból és a (IV) általános képletű aminokból kiindulva is, ezen első reakció útján a (VIII) általános képletű oxim-vegyület képződik. A (VII) általános képletben R7 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport. A reakció lefutását a 4. reakcióegyenlet szemlélteti. A (VIII) általános képletű vegyületet végül klórozással alakítjuk a (II) általános képletű vegyületté. A bázikus oldallánccal rendelkező (I) általános képletű vegyületek szervetlen és szerves savakkal sót képeznek. Ilyen savak például: a hidrogén-klorid, -bromid, foszforsav, kénsav, oxálsav, tej sav, borsav, ecetsav, szalicilsav, benzoesav, citromsav, aszkorbinsav, adipinsav vagy naftalindiszulfonsav. A savaddíciós vegyületet az ismert módon, a komponensek alkalmas oldó- vagy diszpergálószerben történő egyesítésével kapjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és annak farmakológiái szempontból alkalmas savaddíciós sói értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen jelentős hatásuk a szív vérkeringésének befolyásolása. Kis dózisban csökkenti a vérnyomást, a perifériás ellenállást és alig befolyásolt szívfrekvenciánál a pulmonális erek vérnyomásának csökkentésével a szív munkáját. Az (I) általános képletű vegyületek és annak farmakológiai szempontból alkalmas savaddíciós sói tehát felhasználhatók az emberi gyógyászatban mind önmagukban, mind egymással keverve vagy más gyógyászati készítmény formájában, amely lehetővé teszi az enterális vagy parenterális adagolást, és amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak savaddíciós sóját tartalmazza hatásos dózishoz szükséges mennyiségben a szokásos farmakológiai hordozó- és segédanyagok mellett. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítményeket adagolhatjuk orálisan, például tabletta, lakktabletta, drazsé, kemény és puha zselatinkapszula, oldat, szirup, emulzió, szuszpenzió vagy aeroszolkeverék formájában; vagy rektálisan, például szuppozitórium formájában; vagy parenterálisan, például injekcióoldat formájában; vagy perkután, például kenőcs vagy tinktúra formájában. A gyógyszerkészítmény előállításához gyógyászatilag inert szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat használunk. Tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához például laktózt, rizskeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit és más hordozóanyagokat használunk. A puha zselatinkapszulák és szuppozitóriumok hordozói például a zsírok, viaszok, félszilárd és folyékony poliolok, természetes vagy keményített olajok. Oldatok és szirupok hordozóanyagai lehetnek például a víz, szacharóz, invert cukrok, glükóz, poliolok. Injekciós oldatok hordozóanyagai lehetnek például a víz, alkoholok, glicerin, poliolok vagy növényi olajok. A találmány szerinti előállított gyógyszerkészítmények a ható- és hordozóanyagokon kívül más segédanyagokat is tartalmazhatnak, például töltőanyagokat, kötőanyagokat, csúsztatóanyagokat, stabilizálószereket, emulgeátorokat, konzerválószereket, édesítő, színező, ízesítő vagy aromaanyagokat, hígítószereket és pufferanyagokat, továbbá oldószereket, nyújtott hatást segítő szereket, az ozmotikus nyomás változtatásához sókat, bevonóanyagokat és antioxidánsokat. Tartalmazhatnak egy vagy több (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak savaddíciós sóját vagy más terápiásán hatásos anyagot. Ilyen más terápiásán hatásos anyag lehet például egy ßreceptor blokkoló, így Propanolol, Pindolol, Metroprolol; egy vazodilatátor, így Carbochromen, egy nyugtatószer, így egy barbitursav-származék, 1,4-benzodiazepin vagy Meprobamat; egy diuretika, így Chlorotiazid; egy szívgyógyszer, így egy digitálisz-készítmény; valamely vérnyomáscsökkentő szer, így Hydralazin, Dihydralazin, Prazosin, Clonidin vagy Rauwolfia-alkaloidák; a vér lipidszintjét csökkentő szerek, így Bezafibrat, Fenofibrat; tromboseprofilaxiás szerek, így Phenprocoumon. Az (I) általános képletű hatóanyagokat vagy annak savaddíciós sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények felhasználhatók az emberi gyógyászatban a kardiovaszkuláris rendszer betegségeinek leküzdésére vagy megelőzésére, például antihipertenziós gyógyszerként a magas vérnyomás különböző formáinál, az angina pectoris gyógyításához vagy megelőzéséhez. A dózis széles hatások között változhat és minden esetben az individuális adottságokhoz kell igazítan i. Orális adagolás esetén a napi dózis általában 0,2—150 mg, előnyösen 1—30 mg. Ahatóanyagjóreszorpciójamiatt más adagolási formák esetén is azonos napi dózis ajánlható. A napi dózist általában több, például két-három részadagra osztjuk. A gyógyászati készítmények által 0,1—50 mg, előnyösen 0,5—10 mg (I) általános képletű hatóanyagot vagy annak gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját tartalmazzák. Az (I) általános képletű hatóanyagok angina elleni és antihipertenziós hatását mindkét nembeli Bastard-kutyákon vizsgáltuk Pentobarbitál-narkózisban (30-40 mg/kg i.v.) vagy uretán-Chloralose-narkózisban (3 mg/kg uretán- Chloralose elegy i .v. = 20 mg/kg Chloralose és 250 mg/kg uretán). Az állatok belélegeztetését Bird-Mark-7 reszpirátorral végeztük. A végexpiratorikus széndioxidtartalom (uras-szal mérve) 4,5—5 térfogat % között volt. A Pentobarbitál-narkózisban vizsgált állatok a vizsgálat teljes ideje alatt tartós Pentobarbital i.v. 4 mg/kg/6 ml/h infúziót kaptak a konstans narkózis biztosítása érdekében; az uretán-Chloralose-narkózisban vizsgált állatok nem kaptak tartós infúziót. Az infúziót a Vena caphalica-n keresztül adtuk. A kísérleti állatok preparálása után 1 órán keresztül vártunk, míg valamennyi haemodinamikus paraméter beállt (steady state). A tulajdonképpeni vizsgálatot ezután kezdtük. A szisztolás és diasztolás vérnyomást perifériásán, az Artéria femoralison mértük Statham nyomásmérővel. Egy az Artéria carotis-on keresztül a bal szívkamrába tolt Millar-Tip kapillárison keresztül mértük a LVEDP értékeket (bal szívkamrás végdiasztolás nyomás) és a szív frekvenciáját. Egy másik, a Vena jugularis-on feltolt Tipkatéteren mértük az Artéria pulmonális vérnyomását. A kapott eredményeket az 1. táblázat tartalmazza. A táblázatban szereplő betűk jelentései: LVEDP = bal szívkamrás végdiasztolás nyomás PAP = közepes pulmonális artéria-nyomás 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
