183751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4,-diszubsztituált 1,2,3-oxadiazol-2-oxidszármazékok előállítására
1 183 751 2 zelnek, miáltal hidrogén-klorid-leszakadás és dimerizáció közben (I) általános képletű termék keletkezik, melyet kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítanak. A találmány tárgya továbbá eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű 5 3,4-bisz-szubsztituált l,2,5-oxadiazol-2-oxidok és farmakológiái szempontból alkalmas savaddiciós sói, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben 10 R jelentése egy —NHR1, —NR2R3, -NHR^OR2, —NHRX^OR6 vagy —NX általános képletű csoport, R1 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy 4—7 szénatomos cikloalkilcsoport, 15 R2 és R3 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése egy — C„H2„-képletű alkiléncsoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, R5 jelentése egy — CmH2„,-képletű alkiléncsoport, 20 ahol m jelentése 1, 2 vagy 3, R6 jelentése — NH2vagy egy —OR2 képletű csoport, melyben R2 jelentése a fenti, X jelentése -(CH2V, -(CH2)2-0-(CH2)2- 25 vagy —(CH2)2—NR2—(CH2-képletű csoport, ahol R2 jelentése a fenti és p értéke 4, 5 vagy 6. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy egy (II) 30 általános képletű hidroxamoil-kloridot, a képletben R jelentése a fent megadott, egy oldó- vagy diszpergálószerben 0—50 °C közötti hőmérsékleten kezelünk, miáltal hidrogén-klorid-leszakadás és dimerizáció közben (I) általános képletű termék keletkezik, melyet kívánt esetben 35 savaddíciós sóvá alakítunk. A R\ R2 és R3 csoportok jelentésében szereplő alkilcsoportok és az R4 csoport jelentésében szereplő alkiléncsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, melyek 40 képletében az R csoportok jelentésében egy —NH-csoport van. R4 előnyös jelentése —(CH2)2- vagy —(CH2)3-képletű csoport, R5 előnyös jelentése —CH2- vagy —(CH2)2-képletű csoport, R2 előnyös jelentése metil- vagy etilcsoport. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű 3,4-bisz- 45 szubsztituált l,2,5-oxadiazol-2-oxidok előállíthatok, ha egy (II) általános képletű hidroxamoil-kloridból, a képletben R jelentése a fenti, hidrogén-kloridot szakítunk le és a kapott terméket dimerizáljuk. A reakció lefutását az 1. reakcióegyenlet szemlélteti. 00 A reakciót alkalmas oldó- vagy diszpergálószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, N- metil-pirrolidonban, rövid szénláncú alkoholokban, így metanolban vagy etanolban, előnyösen azonban vízben végezzük . Felhasználhatjuk különböző oldó- és diszpergáló- 05 szerek elsősorban homogén, de lehet heterogén keverékét is vízzel, így például a víz/metanol vagy víz/dietil-éter elegyet. A reakciót általában 0----1-50 °C közötti, előnyösen 10—25 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletű kiindulási anyag és az oldó- vagy diszpergálószer összekeverése után a reakció általában magától beindul. Lefutása azonban jelentősen gyorsítható bázis hozzáadásával, amely a leszakadó hidrogén-kloridot megköti. Bázisként felhasználható: primer, szekunder vagy tercier szerves aminok, így metil-amin, dimetilamin, trimetil-amin, etil-amin, dietil-amin, trietil-amin, piridin; alkáli-hidroxidok, így nátrium- vagy káliumhidroxid; alkáli-karbonátok és alkáli-bikarbonátok, így hamuzsír, szóda vagy nátrium-bikarbonát; alkáli-acetátok, így nátrium-acetát. Előnyös a szóda és a nátriumbikarbonát. A bázist felhasználhatjuk oldat (például rövid szénláncú szerves aminok esetén vizes oldat), az oldattal vagy a (II) általános képletű vegyülettel képzett diszperzió formájában. A bekövetkező reakció miatt célszerű a bázist lassan vagy részletekben és keverés közben hozzáadni a reakcióelegyhez. A bázist moláris mennyiségben (2 mól (II) általános képletű vegyületre 2 mól bázis) vagy 0—20% feleslegben adagoljuk. A reakció lefutása után a keletkezett (I) általános képletű terméket elválasztjuk és kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk. A szükséges (II) általános képletű hidroxamoil-klorid kiindulási vegyületek több ismert módon is előállíthatok, például ha egy (ül) képletű diketént (IV) általános képletű am innal (V) általános képletű acetecet-amiddá alakítunk (lásd a 21 74 239 számú USA szabadalmi leírást). A reakció lefutását a 2. reakcióegyenlet ábrázolja. A (III) és (IV) képletű vegyületek közötti reakciót alkalmas oldószerben, így vízben vagy alkoholban, általában 10—50 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Az (V) általános képletű acetecet-amidot in situ képzett salétromsavval, alkalmas oldószerben, így vízben, jégecetben vagy alkoholban a (VI) általános képletű oximmá alakítjuk. A reakció lefutását a 3. reakcióegyenlet szemlélteti. A reakciót 4 feletti pH-n és 10—50 °C közötti, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A salétromossavat legegyszerűbben nátrium-nitritből és sósavból állítjuk elő. A (VI) általános képletű oximot alkalmas oldószerben, így' vízben vagy alkoholban 10—70 °C közötti, előnyösen 30—50 °C közötti hőmérsékleten klórozzuk, miközben a (II) általános képletű hidroxamoil-klorid keletkezik. Az (V) általános képletű acetecet-amidból úgy is előállíthatjuk a (II) általános képletű hidroxamoil-kloridot, hogy az oximmá alakítás és a klórozás sorrendjét felcseréljük. Az (V) általános képletű acetecet-amid klórozásakor először a CH3COCHCICOR képletű klór-vegyület keletkezik, amely salétromossawal a (II) általános képletű vegyületté alakítható. Az (V) általános képletű acetecet-amid fenti átalakítását a (II) általános képletű vegyületté például a 19 63 061 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat ismerteti. A (ül) képletű diketénből és a (TV) képletű aminból kiindulva az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az ismertetett szintézislépésekkel a köztiter2
