183750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3-oxadiazol-2-oxidok előállítására
1 183750 2 nak sóit alkalmazhatjuk. Lágy zselatinkapszulákban hordozóanyagként például zsírok, viaszok, félig szilárd és folyékony poliolok, természetes vagy hidrogénezett olajok, stb. kerülnek alkalmazásra. Oldatok és szörpök előállításához hordozóként például vizet, szacharizt, invert cukrot, glükózt és poliolokat, injekciós oldatok előállításához vizet, alkoholokat, glicerint, poliolokat, növényi olajokat, stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények a ható- és hordozóanyag mellett még egyéb adalékokat, így töltő- és vivőanyagokat, a szétesést elősegítő, csúsztató, nedvesítő anyagokat, stabilizáló-, emulgeáló- és tartósítószereket, színező, édesítő, ízesítő anyagokat, hígítószereket, a viszkozitást növelő anyagokat, puffereket, továbbá oldószereket vagy az oldódást elősegítő anyagokat, a hatás tartósságát kedvezően befolyásoló anyagokat, az ozmotikus nyomást megváltoztató sókat, antioxidánsokat és bevonó anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények egy vagy több (I) általános képletű vegyületet, vagy azok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit, valamint egyéb farmakológiailag hatásos anyagot tartalmazhatnak. Egyéb farmakolögiailag hatásos anyagként az alábbiakat soroljuk fel: yff-receptorblokkoló hatású anyagok, így proprandol, pindolol, metoprolol; vazodilatáló hatású vegyületek, így például karbokromén; nyugtatók, így barbitursav-származékok, 1,4 benzodiazepin-származékok és meprobamát; diuretikumok, így például klorotiazid; a szívet stimuláló szerek, így digitális készítmények; vérnyomáscsökkentő anyagok, így hidralazin, dihidralazin, prazosin, klonidin, Rauwolfia-alkaloidok; a vér zsírsavszintjét csökkentő anyagok, például bezafibrát, fenofibrát; trombózist megelőző anyagok, így fenprocoumon. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban a kardiovaszkuláris rendszer megbetegedéseinek gyógyítására, illetve megelőzésére használhatjuk, például magas vérnyomás különböző formáinak és az angina pectoris leküzdésében. A dózis széles határokon belül változhat, és mindenképpen az egyedi adottságoktól függ. Orális beadás esetében a napi dózis általában 0,2—150 mg, előnyösen 1—30 mg. Ez az érték egyéb alkalmazási formák esetében sem módosul lényegesen, mert a hatóanyagok igen jól felszívódnak. A napi dózist általában célszerű több, például 2—4 részdózisban adni. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok savaddíciós sóit általában 0,1—50 mg, előnyösen 0,5—10 mg/dózisegység mennyiségben tartalmazzák. Az angina pectoris elleni hatást és a vérnyomáscsökkentő hatást mindkét nembeli korcskutyákon vizsgáltuk. A pentobarbitállal (30—40 mg/kg i. v.) vagy uretán-klorálózzal (3 ml/kg uretán-klorálózelegy i. v. = 20 mg/kg klorálóz és 250 mg/kg uretán) narkotizált állatokat Bird-Mark—7 típusú reszirátorral lélegeztettük. A kilégzés során mért széndioxidtartalom 4,5—5 tf% volt. A kísérlet alatt a pentobarbitállal narkotizált állatok tartós pentobarbitál-infúziót (4 mg/kg i. v., 6 ml/óra) kaptak, ami a narkózis mélységének állandóságát biztosította. (Az uretánnal altatott állatok nem kaptak infúziót.) Az infúziót a Vena cephalica-ba adtuk. A kísérleti állat előkészítése után 1 órát vártunk, hogy az összes vérdinamikai paraméter beálljon (steady state). A tulajdonképpeni kísérlet csak ezután kezdődött. A szívösszehúzódás és szívizom elernyedése közben mérhető vérnyomást perifériásán határoztuk meg az Artéria femoralis-ban, Statham nyomásmérő segítségével. Az Artéria carotis-on keresztül a bal szívkamrába bevezetett Millar-Tip-katéter a szívfrekvencia és annak a nyomásnak a jelét szolgálta, amely a szívizom elernyedésének végén a bal kamrában lép fel. Egy második, a Vena jugularis-ba bevezetett katéterrel az átlagos vérnyomást mértük az Arteris pulmonalis-ban. Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Hatóanyag Dózis mg/kg i. V. l. 2. 3. 4. ISDN 0,05-2,1-0,7-19 ± 0 A 0,05-3-2-30 + 10 B 0,1 “2,5-1-25 ± 0 C 0,05-2-1-35 ± 0 A táblázatban a szimbólumok jelentése az alábbi: 1. A szívizom elernyedésének végén a bal kamrában mért nyomás zlmmHg, 2. átlagos vérnyomás az Artéria pulmonalis-ban, zlmmHg 3. átlagos perifériás vérnyomás zlmmHg 4. szívfrekvencia, A /perc ISDN: izoszorbid-dinitrát (összehasonlító anyag) A: 4-metil-l,2,5 -oxadiazol-2-oxid-3 -karbonsav-metilamid, B: 3-metil-l ,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-(karbonsav-2-metoxi-etilamid), C: 3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbon-sav-(pirid-3-il-metilamid) Ahogy a táblázat mutatja, a találmány szerint előállított vegyületek mintegy azonos szív frekvencia és azonos kamranyomás mellett az Artéria pulmonalisban uralkodó vérnyomást és főleg a perifériás vérnyomást erősebben csökkentik, mint az összehasonlító anyagként alkalmazott izoszorbid-dinitrát. A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. 7. példa 19,2 g 3-metil-l,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsav-etilésztert 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 20 °C-on 6,1 g etanolamin 40 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4 órán át 20 °C-on keverjük, majd 0 °C-ra lehűtjük. A szilárd anyagot leszívatjuk, kevés hideg etanollal mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 3-metil-l,2,5-oxadiazol-2- -oxid-4-(karbonsav-2-hidroxi-etil-amid) keletkezik színtelen kristályok alakjában. Op.: 107—108 °C. Hozam: 79%. Hasonlóképpen az alábbi vegyületeket állítjuk elő (zárójelben megadjuk az alkalmazott oldószert és a reakcióhőmérsékletet) : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
