183750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2,3-oxadiazol-2-oxidok előállítására
1 183750 2 A találmány tárgya eljárás 3,4-helyzetben szubsztituált (I) általános képletű, l,2,5-oxadiazol-2-oxidok és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóiknak az előállítására. Az (I) általános képletben R1 és R2 közül az egyiknek a jelentése metilcsoport, a másiknak a jelentése —CONHR3NR|, —CONHR3OR6, —CONHR7 általános képletű csoport vagy a), b), c), d) vagy e) általános képletű csoport, melyekben R3 —CnH2„-képletű alkiléncsoportot jelent, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, R4 jelentése metil- vagy etilcsoport, R5 jelentése metoxicsoport, klóratom vagy hidrogénatom és R5' jelentése o-metoxicsoport, R{ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R7 1—4 szénatomos alkilcsoportot, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoportot, vagy piridil-metil-csoportot jelent, X jelentése —(CH2)2—O—(CH2)2—, CH3 I —(CH2)í—N—(CH2h—, —CH2CH2CH2CH2— vagy —CH2CH2CH2CH2CH2— képletű csoport. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatásúak, ami a hasonló szerkezetű ismert vegyületek hatásai alapján nem volt várható. A 3-metil-furoxán-4-(N,N-dimetil-karboxamid) (C. A. 83 90988u) a motorikus koordináció erős zavarát, majd általános érzéstelenséget és nehéz légzési zavarokat idéz elő, míg a 4-metil-furoxán-3-(N,N-dimetil-karboxamid) (C. A. 1081470 békán idegreflex-bénító hatást mutatott. Az R1 és R2 szubsztituensek definíciójából kitűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületekben az R1 és R2 szubsztituensek közül egy, de csakis egy jelent metilcsoportot, azaz R1 és R2 nem lehetnek egyszerre metilcsoport, de egyiküknek metilcsoportnak kell lennie. Az R7 és a (II) általános képletben szereplő R9 szubsztituens jelentéseként megadott alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, az R3 jelentésében szereplő alkiléncsoport úgyszintén, R3 előnyösen etilén- vagy n-propiléncsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat részesítjük előnyben, amelyekben R2 metilcsoportot jelent, valamint azokat, amelyekben az Rl csoportban — NH-csoport van. Az R2 helyén metilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű 3-metill,2,5-oxadiazol-2-oxid-4-karbonsavésztert — a (II) általános képletben R9 1—6 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen 1—4 szénatomos alkilcsoportot, különösen előnyösen metil- vagy etilcsoportot jelent — valamilyen HZ általános képletű aminnal reagáltatunk. A HZ általános képletű amint úgy választjuk meg, hogy a Z csoport a (II) általános képletű észter karbonilcsoportjával együtt az R1 szubsztituenst képezze, tehát Z jelentése lehet — NHR3NR1, —NHR3OR6, —NHR7, általános képletű csoport vagy a'), b'), d), d') vagy e' ) általános képletű csoport. A (II) általános képletű észtert célszerűen alkalmas oldó- vagy diszpergálószerben reagáltatjuk a HZ általános képletű aminnal. Oldó-, illetve hígítószerként például az alábbiak jönnek szóba: alkoholok, így metanol, etanol, i-propanol; továbbá éterek, például dietiléter, dioxán, tetrahidrofurán; ketonok, így aceton; szénhidrogének, így toluol, xilol, petroléter; halogénezett szénhidrogének, például kloroform, klórbenzol; poláris aprotikus oldószerek, például acetonitril, dimetilformamid vagy az alkalmazott amin vizes oldata. Általában 15—25 °C-on végezzük a reagáltatást, de reagáltathatjuk a komponenseket O °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten is. A (II) általános képletű kiindulási anyagok R9 helyén etilcsoportot tartalmazó képviselőjét a szakirodalom (Bér. der deutschen chemischen Gesellschaft (28), 2681 (1985)) a peroxidiizonitrozóvajsav észtereként tárgyalja. R9 helyén más csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek megfelelő kiindulási anyagokból analóg módon állíthatók elő. Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az R2 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüleíekből termikus átrendeződés során keletkeznek. A termikus átrendeződést előnyösen úgy segítjük elő, hogy az anyagot oldó- és hígítószer nélkül 150—220 °C, előnyösen 180—200 °C hőmérsékletre melegítjük. A termikus átrendeződés általában 15—120 perc alatt, a legtöbb esetben 30—60 perc alatt lezajlik, előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiásan követhetjük. A bázikus oldallánccal rendelkező (I) általános képletű vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal sókat képeznek. Alkalmas savak például az alábbiak: klórhidrogén-, brómhidrogén-sav, foszfor-, kén-, oxál-, tej-, borkő-, ecet-, szalicil-, benzoe-, citrom-, aszkorbin-. adipin- és naftalindiszulfon-sav. A savaddíciós sókat önmagában ismert módon állítjuk elő, azaz a komponenseket alkalmas oldó- vagy hígítószerben reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Különösen szembetűnő a keringési rendszerre kifejtett hatásuk; már kis dózisban csökkentik a vérnyomást, a perifériás ellenállást, és alig befolyásolt szívfrekvencia mellett a pulmonális artérianyomást csökkentve a szív tehermentesítését eredményezik. Az (I) általános képletű vegyületek és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik a gyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. A készítmények enterális vagy parenterális beadásra alkalmasak, és hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy annak savaddíciós sójának hatásos dózisát tartalmazzák a szokásos hordozó és segédanyagok mellett. A készítmények lehetnek orálisan alkalmazható formában kiszereltek, például pirula, tabletta, bevont tabletta, drazsé, kemény vagy lágy zselatinból készült kapszula, oldat, szörp, emulzió, szuszpenzió vagy aeroszol alakjában. Rektális beadás céljából végbélkúpok készíthetők, de a vegyületek parenterálisan, így injekcióhoz alkalmas oldatok vagy perkután, például kenőcs és tinktúra alakjában is alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények előállítása céljából a farmakológiában szokásos közömbös szervetlen és szerves hordozóanyagokat alkalmazzuk. Pirulák, tabletták, drazsék és kemény zselatinkapszulák előállításához például laktózt, kukoricakeményítőt vagy annak származékait, talkumot, sztearinsavat vagy an5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
