183744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo pirimidin-származékok előállítására
1 18: 744 2 datât csepegtetjük. A szuszpenziót 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml benzolban felvesszük és 10 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj lassan megdermed. 61,7 g enyhén sárgás szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 98%. Qp.: 35—40 °C. A terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a reakcióhoz. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az 5-amino-7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-2-ont az alábbi (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatva az alábbi megfelelő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 1-izobutoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazölo-[2,3 -c] pirimidin-5-il) -karbaminsav-izobutilésztert (op.: 197—198 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből); 1 - [(2-metoxi-etil)-oxikarbonil] -imidazoi felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-l-(2-metoxi-etil)-észtert (op.: 203—204°C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből); 1-butoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil] -2-oxo-2H- [1,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-butilésztert (op.: 197—198 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből); 1-etoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7- -[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-etiiésztert (op.: 202—204°C, metilénklorid-metanol-dietiléterelegyből); 1-propoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-propilésztert (op.: 201—202 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből); 1-izopropoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-[7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazoIo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-izopropilésztert (op.: 186—187 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből); 1-propargiloxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-.2H-[l ,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-propargilésztert (op.: 211—213 °C, metilénkíorid-metanol-dietiléter-elegyből) ; l-alliloxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ Î ,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-allílésztert (op. : 207—209 °C, metilénklorid-metanol-dietiléterelegyből) állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált imidazol-származékokat az 1. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon imidazoi és a megfelelő klór-hangyasav-észter reakciójával állítjuk elő. Minthogy e vegyületek nem kristályosodnak, azonosításuk spektroszkópiai módszerekkel történt. 3. példa 4,66 (20 millimól) 5-amino-7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil] -2H- [ 1,2,4] oxadiazolo-[2,3-c] pirimidin-2-on és 200 ml dimetil-formamid 15 °C-ra hűtött oldatához részletekben 1,2 g nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át erősen keverjük, majd 5,28 g 1-metoxikarbonil-benzimidazol és 50 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra múlva jéghideg vízzel elegyítjük és jégecettel pH = 5 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-metilészter 212—214 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 1-metoxikarbonil-benzimidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 11,8 g (100 millimól) benzimidazol acetonitriles oldatához 16,72 ml trietilamínt csepegtetünk. Ezután 10 °C-on 7,68 ml klór-hangyasav-metilészter 30 ml éterrel képezett oldatát adjuk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott 1-metoxikarbonil-benzimidazolt a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. 4. példa 13 g N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-iI}-karbaminsav-metilésztert 100 ml vízben keverünk és lassan 44,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (1,001 mólekvivalens) elegyítjük, miközben a pH-változást állandó pH kialakulásáig nyomon követjük. A pH stabilizálódása után az oldatot szűrjük, fagyasztva szárítjuk és liofilizáljuk. Magasvákuumban 50°C-on történő ismételt szárítás után szép fehér por alakjában N-{7- -[3,6-dihidro-l (2H)-piridil]-2-oxo-2H~[ 1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-metilészternátriumsót kapunk. Op. : 192—198 °C. A fenti eljárással analóg módon 33 g N-{7-[3,6- -dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il)-karbaminsav-butilészter és 1,001 mólekvivalens 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat reakciójával a 158—169 °C-on olvadó nátriumsót állítjuk elő. 5. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: N-{7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil I ■ ]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-butilészter, mikronizált 20,0 mg Tejcukor pulvis 40,0 mg L Fehér kukoricakeményítő 24,9 mg r Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 0,1 mg II Fehér kukoricakeményítő 5,0 mg 1 Víz q.s. III Fehér kukoricakeményítő 6,0 mg ÍV j Talkum 3,0 mg Magnézium-sztearát 1,0 mg 100,0 mg 5 10 5 20 25 30 35 40 4b 50 55 60 65 4
