183744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo pirimidin-származékok előállítására
1 183 744 2 Táblázat Tesztvegyüld Dózis mg/kg Vérnyomás zl% Szívfrekvencia A % Toxicités: DL50 mg/kg p. 0. A 30-14,2 + 10,0 >4000 100-38,4 + 13,0 B 1-12,6 + 8,2 >5000 3-33,4 +20,0 10-40,0 +21,2 C 10-21,8 + 12,7 >4000 30-27,0 + 14,3 D 10-31,0 + 9,0 >5000 E 1-24,1 + 12,5 >5000 3-40,9 + 9,4 F 10-37,3 + 12,7 >5000 G 30-27,9 + 12,2 >5000 H 0,3-11,3 + 17,7 >4000 1-19,8 + 12,8 3-31,6 + 10,1 10-51,3 + 9,1 Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A = N-{ 7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil] -2-oxo-2H-[ 1,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-metilészter' B = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-izobutilészter; C = N-{ 7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil] -2-oxo-2H-[ 1,2,4] oxadiazolo- [2,3-c] pirimidin-5-il} -karbaminsav-(2-meíoxi-etil)-észter; D = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il)-karbaminsav-butilészter; E = N-l 7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-propilészter* F = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazoIo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-izopropilészter \ G = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-pro-pargilészter; H = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-I2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-allilészter. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy perenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzó) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatiig értékes más anyagokat tartalmaznak. A napi hatóanyag-dózis orális adagolás mellett általában kb 10—500 mg, míg intravénás adagolás esetében általában kb. 1—50 mg. A fenti dózistartományok csupán tájékoztató jellegűek és az adott eset súlyosságától függően a kezelőorvos utasításai alapján azoktól el is térhetünk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 4,30 g (98—108 millimól) nátrium-hidridet (55— 60%-os olajos diszperzió) hexánnal mosunk és argonatmoszférában 150 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. 20,54 g (88 millimól) 5 amino-7-[3,6-dihidro l(2H)-piridil]-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]-pirimidin-2-ont 10 perc alatt részletekben keverés közben a jéggel hűtött szuszpenzióhoz adunk, miközben a hőmérsékletet 14 °C-on tartjuk. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután 15,8 g (125 millimól) 1-metoxikarbonil-imidazol és 50 ml dimetil-formamid oldatát adjuk lassan hozzá és a reakció-oldatot 20—25 °C-on 1 órán át keverjük. Az átlátszó vörösesbarna oldatot 1,2 liter vízzel mossuk, az enyhén zavaros oldatot Speedex-szűrőágyon átszűrjük és keverés közben 40 ml jégecettel elegyítjük. A csapadékot szűrjük és 600 ml vízzel alaposan mossuk. A szűrőlepényt a szűrőn 400 ml metanolban feliszapoljuk és élesre szűrjük. Szárítás után (4 °C, 20 Hgmm) 23,37 g N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2- -oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-metilésztert kapunk, 213 °C-on bomlás közben olvadó fehér por alakjában. Kitermelés: 91%. 10,00 g nyersterméket 500 ml metanolban és 25 ml trietiiminban oldunk visszafolyató hűtő alkalmazása melleit történő forralás közben, majd leszűrjük. A meleg oldatot 30 perc alatt 20 ml jégecettel 50 ml metanolban elegyítjük. A szuszpenziót további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és 3x200 ml metanollal alaposan mossuk. Szárítás után (40 °C, 20 Hgmm) 8,99 fehér kristályos anyagot kapunk, op. : 215 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 5-amino-7-[3,6- -dihidro-l(2H)-piridil]-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c] pirinudin-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő. 28,8 g (0,019 mól) metil-2-amino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-4-pirimidin-karbamát-3-oxidot 350 ml dimetil-formamiddal elegyítünk és 135 °C-os olajfürdőn 30 percen át keverjük. A barna reakció-oldatot vákuumban bepároljuk. A még nedves maradékot 1 órán át 350 ml éterben szuszpendáljuk, 1 órán át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. Szárítás után (40 °C, 30 Hgmm) 23,4 g enyhén drappszínű kristályos port kapunk. Kitermelés: 92,5%. Op.: 228 °C (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 1-metoxikarbonil-inidazolt a következőképpen állíthatjuk elő: 34,05 g (0,50 mól) imidazol és 52,5 g (0,52 mól) trietilaniin 500 ml acetonitrillel képezett oldatához keverés közben 10 °C-on 40 perc alatt 47,2 g (0,50 mól) klór-hangyasav-metilészter 60 ml éterrel képezett ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
