183744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxadiazolo pirimidin-származékok előállítására
1 183744 2 Találmányunk (I) általános képletű új oxadiazolopirimidin-származékok (mely képletben R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, legfeljebb 6 szénatomos alkenil-, legfeljebb 6 szénatomos alkinil- vagy Ci_4 alkoxi—Ci—4 alkil-csoport) és sóik előállítására vonatkozik. A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezés — önmagában vagy kombinációiban — egyenes- vagy elágazóláncú, telített, 1—6, előnyösen 1—4 szénatomos szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, tercier butil-csoport stb.). Az „alkoxicsoport” kifejezésen 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alkil-étercsoportok értendők. Az „alkenilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 2—6, előnyösen 2—3 szénatomos, legalább egy szén-szén kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. allil-, butenil-csoport stb.). Az „alkinilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 2—6, előnyösen 2—3 szénatomos, legalább egy szén-szén hármaskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportok értendők (pl. propargilcsoport stb.). Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az R helyén legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport ot, különösen az R helyén 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—3 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az R helyén butilvagy allilcsoportot tartalmazó származékok, azaz az N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-’piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-butilészter és az N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo- [2,3 -c] pirimidin-5-il] -karbaminsa v-allilészter. Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű 5-amino-7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2H-[1,2,4]oxa-diazolo-[2,3-c]pirimidin-2-ont valamely (III) általános képletű azol-származékkal reagáltatjuk (mely képletben R jelentése a fent megadott és A jelentése —CH = CH— vagy az (V) képletű csoport) majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy sót másik sóvá alakítunk. A (II) képletű vegyidet és a (III) képletű azol reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a (II) képletű vegyület anionját reagáltatjuk a (III) általános képletű azol-származékkal. A (II) képletű vegyület anionját előnyösen in situ képezzük a (II) általános képletű vegyület és valamely bázis reakciójával. Bázisként alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifémamidokat (pl. nátrium- vagy kálium-amidot, lítiumdiizopropil-amidot), kálium-tercier butilátot stb. alkalmazhatunk. A reakciót inert oldószerben, kb. —25 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten — előnyösen kb. 0—15 °C-on végezhetjük el. Oldószerként dimetil-formamid, telített szénhidrogének (pl. hexán), aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol), éterek (pl. dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán stb.) jöhetnek tekintetbe. A (II) képletű kiindulási anyag új vegyület és pl. egy (IV) általános képletű vegyület ciklizációjával állíthatjuk elő (mely képletben R jelentése a fent megadott). A (IV) általános képletű vegyület gyűrűzárását önmagában ismert módon kb. 50—200 °C-on — előnyösen kb. 100—150 °C-on — történő melegítéssel végezhetjük el. A reakciót oldószer vagy oldószer-elegy jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként vagy oldószer-elegyként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket (pl. dibutilétert, dioxánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert), dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. Reakcióközegként nyilvánvalóan a reakcióhőmérsékletnél magasabb forráspontú oldószereket alkalmazhatunk vagy az alkalmazott oldószer forráspontján visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben dolgozunk. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és általában kb. negyedóra és 18 óra közötti időtartam. Eljárásunk előnyös foganatositási módja szerint kb. 100—150°C-os hőmérsékleten mintegy negyedóra és 12 óra — előnyösen kb. negyedóra és 2 óra — közötti időtartamon át végezzük a reakciót. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ismert vegyületcsoporthoz tartoznak. E vegyületek egyes képviselőit az irodalomban (R helyén alkil- vagy alkoxi-alkil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek; 8652 sz. európai szabadalmi bejelentés) konkrétan ismertették, míg a többi (III) és (IV) általános képletű vegyület az ismert vegyületekkel analóg módon állítható elő. Az (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakithatjuk. A sóképzéshez pl. szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-hidroxidokat, mint pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkáliföld-hidroxidokat, pl. kalcium-hidroxidot stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit továbbá egy másik megfelelő sóból átsózással is előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül a gyógyászatilag alkalmas sók az előnyösek. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó értékes értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és a gyógyászatban hipertónia kezelésére vagy perifériás véráramlási zavarok esetében értágítószerként alkalmazhatók. A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő, spontán hipertóniás patkányokon a következőképpen határozzuk meg: A szisztólás vérnyomást és a szívfrekvenciát a tesztvegyület beadása előtt kétszer mérjük. A teszt-vegyületet nyelőszonda segítségével naponta kétszer — reggel és délután — adjuk be. Mindkét fenti paramétert a beadás után 1, 3, 6 és 24 órával megmérjük és a kontroli-értékekhez viszonyított százalékos változásokat kiszámítjuk. A szisztólás vérnyomást közvetett módon a patkányok farok-artériáján mérjük Gerold és tsai módszerével [Helv. Physiol. Acta 24, 58—69, 1966; Arzneimittelforschung 18, 1285—1287, 1968]. A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a kontroli-értékektől való maximális százalékos eltéréseket tüntetjük fel és a toxicitási értékeket is megadjuk. ‘5 10 15 2D 25 30 35 40 45 50 55 eo 2
