183723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolokiazolin-származékok előállítására
1 1 S3 723 2 A találmány tárgya eljárás triazolokinozalin-származékok előállítására. A jelen bejelentésünk elsőbbségi napja előtt nyilvánosságra még nem jutott 2069495 „A” számú nagybritanniai közrebocsátási iratban olyan új anti-hisztamin és hörgőtágító hatású l-(amino-alkil)-[l,2,4]triazolo[5,1 -b]kinazolin-5( 1 H)-on-származékokat ismertettünk, amelyek aminocsoportja helyettesített vagy egy telített heterociklusos gyűrű részét képezi. A leírásban eljárást is ismertettünk ezeknek a vegyieteknek az előállítására. Sikerült olyan új eljárást kidolgoznunk az említett vegyületek egy részének, elsősorban pedig ezek közül az olyan vegyületek előállítására, amelyeknél az aminocsoport piperazingyűrű részét képezi. A találmány értelmében az (I) általános képletű triazolokinazolin-származékokat — a képletben X jelentése metilcsoport, n értéke 2, 3, 4 vagy 5, Rí és R2 2—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot alkot a nitrogénatommal — úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, n, Rí és Rj jelentése a korábban megadott — formilezőszerrel reagáltatunk. Az előnyös formilezőszerek közé tartoznak az ortohangyasav-trialkilészterek, például az ortohangyasavtrimetilészter vagy -trietilészter, célszerűen dimetilformamidban végezve a reagáltatást. A többi alkalmazható formilezőszer közül például megemlíthetjük a hangyasavat, valamint a dimetil-formamidot, dimetil-acetált és dietil-acetált, vagy pedig a dimetil-formamidot egy alkalmas savkloriddal, például egy olyan karbonsavkloriddal kombinációban, amelynek pKaértéke 4 vagy ennél nagyobb. Ilyen savkloridként megemlíthetjük á benzoil-kloridot. A reagáltatást előnyösen egy savas ágens, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében és visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben egy közömbös oldószerben, például toluolban hajtjuk végre. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletű vegyületek új vegyületek. Ezeket a vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott — valamely (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben n, R, és R2 jelentése a korábban megadott —- reagáltatunk. A (III) és a (IV) általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen megemelt hőmérsékleten, például 180 °C körüli hőmérsékleten hajtjuk végre, amikor a reakció általában mintegy 6 órán belül teljes. A (III) általános képletű vegyületek közül az újak úgy állíthatók elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott — hidrazin-hidráttal reagáltatunk 100 °C- ot meghaladó hőmérsékleten. Az (V) általános képletű vegyületeket viszont például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — a képletben X jelentése a korábban megadott — ammónium-biocianáttal reagáltatunk, előnyösen egy közömbös oldószerben. Az új (IV) általános képletű vegyületek előállíthatók például valamely (VII) általános képletű vegyidet — a képletben n, Rí és Rí jelentése a korábban megadott — redukálása útján, redukálószerként réz(II)klorid és alkohol, például metanol jelenlétében nátrium-bórhidridet vagy katalitikusán aktivált hidrogént használva. A redukálást egy vagy több lépésben hajtjuk végre. így például előnyös lehet a redukálást egy acilezőszer, például ecetsavanhidrid jelenlétében végezni, majd a kapott megfelelő acilezett származékot hidrolizálni az előállítani kívánt (IV) általános képletű vegyületté. A (VII) általános képletű vegyületek viszont kívánt esetben valamely (VIII) általános képletű vegyidet — a képletben n értéke a korábban meghatározott — és valamely (IX) általános képletű vegyület — a képletben Rí és Rí jelentése a korábban megadott — trietilamin és toluol jelenlétében végzett reagáltatása útján állíthatók elő. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példával kívánjuk megvilágítani. Példa 1 -(Etoxi-karbonil)-4-[4-(l ,5-dihidro-7-metil-5-oxo[l,2,4]-triazolo[5,l-b]kinazolin-I-il)-butil]-piperazin előállítása a) lépés 1 -(Etoxi-karbonil)-4-(3-ciano-propil)-piperazin előállítása 600 ml toluolban feloldunk 124 g (1,2 mól) 4 klórbutironitrilt, majd az így kapott oldatot Dean-Stark típusú vízelválasztó feltétellel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk. Az így kapott oldatot lehűtjük, majd 158 g (1,0 mól) l-(etoxikarbonil)-piperazint és 170 ml (1,2 mól) trietil-amint adunk hozzá. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd a kapott szuszpenziót 20 °C-ra lehűtjük és 1 liter dietil-étert adunk hozzá. A kicsapódott trietil-amin-hidrokloridot kiszűrjük, a szűrletet pedig aktív szénnel színtelenítjük és bepároljuk. A kapott barna olajat csökkentett nyomáson desztillálva 200 g mennyiségben a lépés címadó vegyülete különíthető el, amelynek forráspontja 140—150 °C 0,05 mmHg nyomáson. b) lépés 1 -(Etoxi-karbonil)-4-(4-amino-butil)-piperazin előállítása b, kobalt(II)-kloridos redukálással 200 mg 4-(ciano-propil)-l(-etoxi-karbonil)-piperazin és 20 g kobalt(II)-klorid-hexahidrát 2 liter metanollal készült oldatát jeges fürdőben lehűtjük, majd hozzáadunk keverés közben 10 °C alatti hőmérsékleten kis adagokban 125 g nátrium-bór-hidridet. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 20 °C-on 16 órán át keverjük, majd addig adunk hozzá tömény só5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
