183723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolokiazolin-származékok előállítására
1 183723 2 savoldatot (mintegy 300 ml-re van szükség), amíg a fekete szuszpenzió színe kékre változik. Az oldószert ezt követően vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot pedig 2 liter vízben oldjuk és a kapott vizes oldatot szűrjük. A szűrlet pH-értékét 8-ra beállítjuk káliumkarbonáttal, majd az apoláris szennyezések eltávolítása céljából a szűrletet 200 ml szén-tetrakloriddal mossuk. A szűrlet pH-értékét ezután 9—10-re növeljük további mennyiségű kálium-karbonáttal, majd a szűrletet nátrium-kloriddal telítjük és 250—250 ml kloroformmal hatszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, halványbarna olajat kapva. Ezt azután csökkentett nyomáson desztillálva 30 g mennyiségben olyan tiszta termékfrakciót kapunk, amelynek forráspontja 135—140 °C, 0,3 mmHg nyomáson. t>2 egy lépéses katalitikus redukálással 10 súly%-os etanolos ammónia-oldatban feloldunk 60 g l-(etoxi-karbonil)-4-(3-ciano-propil)-piperazint, majd a kapott oldathoz 6 g 5% fémtartalmú alumíniumoxid-hordozós rádiumkatalizátort adunk. Az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 4 at nyomású hidrogéngázzal hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel megszűnik. Ekkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a katalizátort kiszűrjük és az oldószert desztilláljuk, 20 g mennyiségben olyan termékfrakciót kapva, amelynek forráspontja 126—130 °C, 0,15— 0,2 mmHg nyomáson. b3 kétlépéses katalitikus redukálással i) 1 -(Etoxi-karbonil)-4-(acetamido-butil)-piperazin előállítása 100 mg 4-(3-ciano-propil)-l-(etoxi-karbonil)-piperazin 300 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához hozzáadunk 20 g (nedves súly), előzetesen kétszer ecetsavanhidriddel mosott Raney-nikkel T—1 katalizátort és 30 g nátrium-acetátot, majd az így kapott reakcióelegyet 50 °C-on 4 atm nyomású hidrogéngázzal addig hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel megszűnik (ehhez körülbelül két órára van szükség). A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűtjük és 600 ml vízbe öntjük. Amikor a reakcó befejeződik (a reakcióelegy hőmérséklete közel 60 °C-ra nőtt), akkor a katalizátort kiszűrjük és vízzel mossuk. A szűrlet pH- értékét 8—9-re beállítjuk nátrium-hidroxid-oldattal (közel 350 g nátrium-hidroxíd 250 ml vízben oldva), majd a nikkelsók eltávolítása céljából Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A szűrőréteget vízzel és kloroformmal alaposan átmossuk, majd a szűrletet 500—500 ml kloroformmal kétszer extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, a maradékot dietil-éter adagolása útján kristályosítva. így két adagban összesen 105 g (88%) mennyiségben a lépés címében említett vegyületet kapjuk. ii) ii) 1 -(Etoxi-karbpnil)-4-(4-amino-butil)-piperazin 6 g l-(etoxi-karbonil)-4-(4-acetamido-butil)-piperazint feloldunk 12 ml tömény sósavoldat és 24 ml víz Hegyében, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, majd káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és 100—100 ml kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk, halványsárga olajat kapva, amely lassan megszilárdul. Hozama 4 g (79%). c) lépés l-(Etoxi-karbonil)-4-[4-(3-amino-6-metil-kinazolin-2- il-amino)-butil]-piperazin előállítása 10 g l-(etoxi-karbonil)-3-(4-amino-butil)-piperazin, 5 g 3-amino-2-hidrazino-6-metil-kinazolin-4(3H)-on és 0,5 g p-toluol-szulfonsav keverékét 180 °C-os fürdővel 160 °C-on tartjuk 4 órán át, majd 100 °C-ra lehűtjük és feloldjuk 250 ml toluolban. Az így kapott oldatot 100—100 ml vízzel kétszer mossuk, majd Celite márkanevű szűrőanyagon átszűrjük. A kapott terméket toluolos oldatban tartjuk a következő lépésben való felhasználás céljából. d) lépés l-(Etoxi-karbonil)-4-[4-(l,5-dihidro-7-metil-5-oxo[ 1,2,4] triazolo[5,1 -b] kinazolin-1 -il)-butil]-piperazin előállítása Az előző lépésben kapott oldathoz 0,25 g p-toluolszulfonsavat adunk, majd az így kapott keveréket Dean-Stark típusú vízelválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. A kapott oldatot kissé lehűtjük, majd hozzáadunk 7,5 ml ortohangyasav-trietilésztert és a visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralást 20 órán át folytetjuk. A kapott oldatot azután lehűtjük, majd vákuumban közel 25 ml-re betöményítjük. Az így kapott maradékot 200 ml dietil-éterrel eldörzsöljük, fényes kristályos csapadékot kapva, amelyet azután kiszűrünk, dietil-éterrel mosunk és szárítunk. Hozama 6,3 g. A termék hidrokloridjának olvadáspontja 230—232 °C. Elemzési eredmények a QiHmNsOb -2HC1 képlet alapján: számított: C% = 51,01, H%=6,32, N% = 17,00; talált: C% = 50,6, H% = 6,3, N% = 16,9. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű triazolokinazolinszármazékok — a képletben X jelentése metilcsoport, n értéke 2, 3, 4 vagy 5, Rí és R2 2—6 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált piperazinocsoportot alkot a nitrogénatommal — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben X, n, R[ és R2 jelentése a tárgyi körben megadott — formilezőszerrel reagáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
