183717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-pregném-származékok előállítására
1 183717 2-butilidén- dioxi)-11 /?-hidroxi-21 -acetoxi-4-pregnén-3,20- -diont kapunk. A termék a HPLC analízis alapján 99%-os tisztaságú és az S- és R-epimerek aránya 53:47. A termék tulajdonságai: olvadáspont: 118—137 °C; (0)0*—1-125,0° (c-0,200; CH2C12); molekulasúly: 474 (számított: 474,6). 4. példa 16a,17a-(S)- és 16a, 17a-(R-butiIidén-dioxi)-l lß-hidroxi-2 l-acetoxi-4-pregnén-3,20-dion 40 mg 16a,17a-(R,S-butilidén-dioxi)-ll/?-hidroxi-21- -acetoxi-4-pregnén-3,20-diont egy 75x6,3 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon n-heptán-kloroform-etanol 20:20:1 arányú elegyével eluálva kromatografálunk. Az 1530 és 1680 ml, valamint az 1681 és 1860 ml közötti frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A két terméket metilén-kioridos oldatból petroléterrel kicsapjuk. Az első frakcióból kapott 16,5 mg termék a proton-magmágneses rezonancia-spektrum és tömegspektrum alapján az S-epimer, és az utóbbi frakcióból kapott 13,0 mg termék a fenti vizsgálatok alapján az R-epimer. Az epimerek tulajdonságai; S-epimer: olvadáspont 176—179 °C; (a)íf—+ 107,3° (c-*Ö,262; CH2C12); molekulasúly: 474 (számított: 474,6). R-epimer: olvadáspont 112—117 °C; (a)y- + 132,2° (c-0,152; CH2C12); molekulasúly: 474 (számított: 474,6). A HPLC-analízissel meghatározva az S-epimer tisztasága 99,7% és az R-epimer tisztasága 95,0%. Az R-epimer 4% S-epimer-szennyezést tartalmaz. 5. példa 16a, 17a-(R, S-Butilidén-dioxi)-l lß-hidroxi-21- -butiriloxi-4-pregnén-3,20-dion 100 mg 16q,17a-(R,S-butilidén-dioxi)-4-pregnénll/?,21-diol-3,20-dion 5 ml piridinnel készült oldatához 70 mg butirilklorid 3 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakciót és a nyers termék elkülönítését a 2. példában leírtak szerint végezzük. A nyers terméket 80x2,5 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A 200 és 250 ml közötti frakciót összegyűjtjük, bepároljuk, és metilén-kloridos oldatból petroléterrel kicsapjuk. 70 mg (60%) 16a, 17a-(R,S-butilidén-dioxi)-1 l/S-hidroxi-21 -butiriloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk. A HPLC analízis szerint a termék 99,7%-os tisztaságú és az S- és R-epimerek aránya 44:56. A termék tulajdonságai: olvadáspontja 64—75 °C; (a)ff—M21,0° (c-0,218; CH2C12); molekulasúly: 502 (számított: 502,6). 6. példa 16a, 17a-(R,S-Butilidén-dioxi)-l 1 ß-hidroxi-21- - pivaloiloxi-4-pregnén-3,20-dion 100 mg 16a,17a-(R,S-butilidén-dioxi)-4-pregnén- 11/?,2 l-diol-3,20-dion 5 ml piridinnel készült oldatához 65 mg trimetil-acetil-klorid 3 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük. A reakciót és a nyers termék elkülönítését a 2. példában leírtak szerint végezzük. A terméket 73x6,3 cm belső átmérőjű Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Az 1234 és 1485 ml közötti frakciót összegyűjtjük, bepároljuk és metilén-kloridos oldatból petroléterrel kicsapjuk. 73 mg (61%) 16a, 17a-(R, S-butilidén-dioxi)-11 yS-hidroxi-21 -pivaloiloxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk. A HPLC analízis szerint a termék 98,7%-os tisztaságú, és az S- és R- epimerek aránya 46:54. A termék tulajdonságai: olvadáspontja 95—105 °C; (a)ff- +115,5° (c—0,110; CH2C12); molekulasúly: 516 (számított: 516,7). 7. példa 16a, 17a-(R, S-n-Pentilidén-dioxi)-4-pregnén-l Iß, 21- -diol-3,20-dion 170 mg n-pentanal és 0,3 ml perklórsav 72%-os gondosan tisztított és szárított dioxánnal készült oldatához 500 mg 16a-hidroxi-kortizolt adunk részletekben, 15 perc alatt. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten hagyjuk állni 5 óra hosszat. Az 1. példában leírtak szerint feldolgozva az elegyet 1590 mg nyersterméket kapunk. Ezt a terméket egy 73 x 6,3 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Az 1860 és 2400 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és petroléterrel kicsapjuk. 513 mg (87%) 16a,17a-(R,S-n~pentilidén-dioxi)-4-pregnén-ll/?,21- diol-3,20-diont kapunk, amely a HPLC analízis szerint 98,9%-os tisztaságú, és az S- és R-epimereket 50:50 arányban tartalmazza. A termék tulajdonságai: olvadáspontja 154—160 °C; (a)$ —+129,6° (c=0,308; CH2C12); molekulasúly: 446 (számított: 446,6). 8. példa 16a, 17a-(R,S-n-Pentilidén-dioxi)-4-pregnén-llfi,21- -diol-3,20-dion 58 mg n-pentanal-propilén-acetál és 0,1 ml 72%-os perklórsav 25 ml gondosan tisztított és szárított dioxánnal készült oldatához 100 mg 16a-hidrokortizolt adunk 15 perc alatt, részletekben. A reakcióelegyet 5 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk állni és azután az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk. A nyers terméket 83x2,5 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A 285 és 380 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. Ezt a terméket 85x2,5 cm belső átmérőjű Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon tovább tisztítjuk, n-heptán-kloroform-etanol 20:20:1 arányú elegyével eluálva. A 735 és 915 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és petroléterrel kicsapjuk, így 77 mg 16a,17a-(R,S-n-pentilidén-dioxi)-4-pregnén-ll/?,21- diol-3,20-diont kapunk. A HPLC analízis szerint a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
