183717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-pregném-származékok előállítására
1 183717 2 termék 96,8 Vo-os tisztaságú és az S- és R-epimerek aránya 46:54. A molekulasúly: 446 (számított: 446,6). 9. példa 16a,17a-(S- és 16a,17a-(R-n-Pentilidén-dioxi)-4-pregnén-1 lß, 21-diol-3,20-dion 500 mg 16a,17a-(R,S-n-pentilidén-dioxi)-4-pregnén-1 l/J,21-diol-3,20-diont 76x6,3 cm belső átmérőjű Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon kromatografálunk, eluálószerként n-heptán-kloroform-etanol 20:20:1 arányú elegyét használva. A 4050 és 4395 ml közötti, valamint a 4771 és 4950 ml frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A két termékei metilén-kloridos oldatból petroléterrel kicsapjuk. A termékeket, a 79 mg S-epimert és a 127 mg R-epimert, a proton-magmágneses rezonanciaspektrum és tömegspektrum segítségével azonosítjuk. Az epimerek tisztaságát HPLC-analízis$el állapítjuk meg, eszerint az S-epimer 97,3 Vo-os tisztaságú és 2,lVo R-epimert tartalmaz, az R-epimer 97,9Vo-os tisztaságú és 0,5Vo S-epimert tartalmaz. Az epimerek tulajdonságai: S-epimer: olvadáspontja 165—171 °C; (a)ö“ +119,9° (c—0,382; CH2C12); molekulasúly: 446 (számított 446,6). R-epimer: olvadáspontja 154—162 °C; (<*)»- +148,3° (c-0,302; CH2C12); molekulasúly: 446 (számított: 446,6). 10. példa 16a,17a-(R,S-n-Pentilidén-dioxi)-l lß-hidroxi-21- -acetoxi-4-pregnén-3,20-dion 658 mg 16a, 17a-(R,S-n-pentilidén-dioxi)-l 1^,21- diol-3,20-diont és 5 ml ecetsavanhidridet 5 nü piridinben oldunk és éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni az oldatot. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és néhányszor metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat lVo-os sósavval, 5Vo-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 73 x 6,3 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Az 1215 és 1455 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal oldjuk és petroléterrel kicsapjuk. 507 mg (71Vo) 16a,17a-(R,S-n-pentilidéndioxi)-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-4-pregnén-3,20-diont kapunk. A HPLC analízis szerint a termék 98,5<%-os tisztaságú, és az S- és R-epimerek aránya 51:49. A termék adatai: olvadáspontja 108—125 °C; (a)?? — + 126,5 ° (c—0,238; CH2C12); molekulasúly: 488 (számított: 488,6). 11. példa 16a,17a-(S- és 16a, 17a-(R-n-Pentilidén-dioxi)-l 1 ß-hidroxi-21-acetoxi-4-pregnén-3,20-dion 485 mg 16a,17a-(R,S-n-pentilidén-dioxi)-ll/?-hidroxi-21-acetoxi-4-pregnén-3,20-diont a 3. példában leírtak szerint kromatografáluúk. Az 1275 és 1425, valamint az 1486 és 1590 ml közötti frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A két terméket, a 140 mg S- epimert és a 204 mg R-epimert a proton-magmágneses rezonanciaspektrum és tömegspektrum segítségével azonosítjuk. Az epimerek tisztaságát HPLC analízissel határozzuk meg. Az S-epimer 97,5Vo-os tisztaságú, és 1,3% R-epimert tartalmaz, az R-epimer 97,1%os tisztaságú és 1,2% S-epimert tartalmaz. Az epimerek tulajdonságai: S-epimer olvadáspontja 153—157 °C; (a$- + 104,4° (c—0,226; CH2CI2); molekulasúly: 488 (számított: 488,6). R-epimer: olvadáspontja 75—77 °C; (a)??-+ 140,4° (c-0,228; CH2O2); molekulasúly: 488 (számított: 488,6). 12. példa 16a,17a-(S-n-Pentilidén-dioxi)-4-pregnén-llfi,21- -diol-3,20-dion 53 mg 16a, 17a-(S-n-pentilidén-dioxi)-11/5-hidroxi- 2l-acetoxi-4-pregnén-3,20-dion 10 ml metanollal készült oldatához 1,5 ml 10%-os vizes kálium-karbonátoldatot adunk. A reakcióelegyet 10 percig szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverjük, majd ecetsavval semlegesítjük, 25 ml vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 83 X 2,5 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A 285 és 330 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A metilén-kloridos oldatból petroléterrel végzett kicsapás után 35 mg (73 Vo) I6a,17a-(S-n-pentilidén-dioxi)-4-pregnén-l 1/5,21- diol-3,20-diont kapunk. Ezt a terméket tömegspektruma alapján azonosítjuk és tisztasága a HPLC analízis alapján 98,8%-os, 0,8% R-epimert tartalmaz. A termék adatai: olvadáspontja 160—167 °C; (a)ft—+ 115,0° (c—0,332; CH2C12); molekulasúly: 446 (számított: 446,6). 13. példa 16a, 17a-(R-n-Pentilidén-dioxi)-4-pregnén-llfi,21- -diol-3,20-dion 58 mg 16a, 17a-(R-n-pentiIidén-dioxi)-l l/?-hidroxi- 21-acetoxi-4-pregnén-3,20-dion 10 ml metanollal készült oldatához 1,5 ml lOVo-os vizes káliumkarbonátoldatot adunk. A reakciót a 10. példában leírtak alapján végezzük. A nyers terméket 83 X 2,5 cm belső átmérőjű Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk. A 305 és 360 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A metilén-kloridos oldatból petroléterrel való kicsapás után 43 mg (81%) 16a,17a-(R-n-pentilidéndioxi)-4-pregnén-11/3,21 -diol-3,20-diont kapunk. A terméket tömegspektruma alapján azonosíthatjuk; a HPLC analízis szerint tisztasága 95,4%-os, 2,5% S- epimert tartalmaz. A termék adatai: olvadáspontja 152—162 °C; (a$- + 149,0° (c-0,312; CH2CI2); molekulasúly: 446 (számított: 446,6). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
