183717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-pregném-származékok előállítására
1 183 717 2 két, a rezolvált és kinyert II és III általános képletű R és S epimereket, amelyekben Z zsírsavval észterezett hidroxilcsoport, bázis-katalizátor jelenlétében, így alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonát jelenlétében hidrolizáljuk olyan R és S epimerekké, amelyekben Z jelentése hidroxilcsoport. A találmány szerinti vegyületeket a gyulladás helyétől függően különböző módon használhatjuk lokálisan, így például perkután, parenterálisan vagy a légutak esetében inhalálással. A formulázási mód megválasztásának fontos célja, hogy a szteroid-hatóanyag optimális biológiai hozzáférhetőségét lehetővé tegye. Perkután formulázás esetében ezt előnyösen úgy érjük el, ha a szteroidot nagy termodinamikai aktivitású vivőanyagban oldjuk. Ezt megfelelő oldószerrendszer alkalmazásával valósíthatjuk meg, amely oldószerrendszer megfelelő glikolokat, így propilén-glikolt vagy 1,3-butándiolt önmagában vagy vízzel együtt tartalmaz. Az is lehetséges, hogy a szteroidot egy lipofil fázisban, felületaktív anyag, mint oldást könnyítő anyag segítségével részben vagy teljesen oldjuk. A perkután adagolható készítmény lehet kenőcs, olaj a vízben krém, víz az olajban krém vagy lotion. Àz emulziós vivőanyagokban az oldott hatóanyagot tartalmazó rendszer képezhet diszperz fázist, valamint folytonos fázist is. A fenti készítményekben a szteroid mikronizált szilárd formában is jelen lehet. Szteroidokat tartalmazó aeroszolok orális vagy nazális adagolásra készülnek. Az aeroszol rendszert úgy tervezik, hogy minden kibocsátott adag 100—1000 pg, előnyösen 20—250 pg szteroid-hatóanyagot tartalmazzon. A leghatásosabb szteroidokat az adag-tartomány alsó határa közelében lévő mennyiségben adagolják. A mikronizált szteroidok lényegében 5 pm-nél kisebb méretű részecskékből állnak, amelyeket hajtógáz-elegyben diszpergálószer, így szorbitántrioleát, olajsav, lecitin vagy dioktilszulfoborostyánkősav-dinátriumsó segítségével szuszpendálnak. A találmányt a továbbiakban a következő, nem korlátozó példákkal szemléltetjük. A példákban a kromatográfiás preparatív folyamatoknál 2,5 ml/cm2 • h-1 az átfolyási sebesség. A molekulasúlyokat minden példában tömegspektrometriás módszerrel, az olvadáspontokat Leitz—Wetzlar forró lapú mikroszkóp segítségével határoztuk meg. Minden HPLC (nagynyomású folyadékkromatográfiás) analízist Waters pBondapak Ci8 oszlopon (belső átmérő: 300x3,9 mm), 1,0 ml/min átfolyási sebességgel és 42:58 és 52:48 között változó összetételű etanöl-víz mozgófázissal végeztünk. 1. példa 16a, 17a-(R, S-Butilidén-dioxi)-4-pregnén-l lß,21-diol-3,20-dion 125 mg frissen desztillált n-butanol és 0,1 ml, 72%os perklórsav 20 ml gondosan tisztított és szárított dioxánnal készült oldatához 500 mg 16a-hidroxi-kortizolt adunk részletekben, keverés közben 15 perc alatt. A reakcióelegyet azután 5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot 10%-os vizes kálium-karbonátoldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 77 x 6,3 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon kromatografáljuk, kloroform-eluálószert alkalmazva. Az 1995 és 2235 ml közötti frakciót bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk. 446 mg (89%) 16a,17a-(R,S-butilidén-dioxi)-4-pregnén-l l/?,21-diol-3,20-diont kapunk. A HPLC analízis szerint a termék 99,2 %-os tisztaságú és az S- és R-epimerek aránya 47:53. A termék tulajdonságai: olvadáspontja 175—203 °C; (a$*- +138,0° (c—0,198; CH2C12); molekulasúly: 432 (számított: 432,6). 2. példa 16a, 17a-(R, S-Butilidén-dioxi)-4-pregnén-l lß,21-diol-3,20-dion 118 mg n-butanal-dietil-acetál és 0,1 ml, 72%-os perklórsav 25 ml gondosan tisztított és szárított dioxánnal készült oldatához 200 mg 16a-hidroxi-kortizolt adunk részletekben, 15 perc alatt. A reakcióelegyet azután szobahőmérsékleten 5 óra hosszat állni hagyjuk. Az 1. példában leírt módon feldolgozva az elegyet 214 mg nyers terméket kapunk. Ezt a terméket 83x2,5 cm belső átmérőjű Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon, kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Az 365 és 455 ml közötti frakciót bepároljuk. A maradékot 85 x 2,5 cm belső átmérőjű Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon, nheptán-kloroform-etanol 20:20:1 arányú elegyével kromatografáljuk. A 855 és 1010 ml közötti frakciót összegyűjtjük és bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal oldjuk és petroléterrel kicsapjuk, így 152 mg (67%) 16a, 17a-(R,S-Butilidén-dioxi)-4-pregnén-l l/?,21-diol-3,20-diont kapunk. A HPLC analízis szerint a termék tisztasága 98,2%-os, és az S- és R-epimerek aránya 43:57. A molekulasúly: 432 (számított: 432,6). 3. példa 16a,17a-(R,S-Butilidén-dioxi)-l lß-hidroxi-21- -acetoxi-4-pregnén-3,20-dion 918 mg 16a,17a-(R,S-butilidén-dioxi)-4-pregnénll/J,21-diol-3,20-dion 60 ml piridinnel készült oldatához 460 mg acetil-klorid 30 ml dioxánnal készült oldatát adjuk cseppenként, keverés közben. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és azután 500 ml metilén-kloriddal hígítjuk. 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A vákuumban végzett bepárlás után kapott maradékot 72x6,3 cm belső átmérőjű, Sephadex® LH—20 adszorbenssel töltött oszlopon kloroformmal eluálva kromatografáljuk. Az 1275 és 1695 ml közötti frakciót bepároljuk, metilén-kloriddal oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk. így 671 mg (67%) 16a,17a-(22R,S-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
