183717. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-pregném-származékok előállítására
1 183717 2 A találmány tárgya eljárás gyógyászatilag hatásos, új 4-pregnén-származékoknak előállítására, beleértve a kapott sztereoizomer elegyek diasztereomerekre való szétválasztását is. A találmány tárgyát képezi a vegytileteket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozó eljárás is. A találmány olyan szteroidvegytiletekről gondoskodik, amelyek jelentős gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki az alkalmazás helyén és ugyanakkor alacsony glükokortikoid szisztémás hatásúak. Ismeretes, hogy bizonyos glükokortikoidok a bőr és légúti gyulladásos és allergiás megbetegedések helyi kezelésére és az ízületi megbetegedések injekciós kezelésére használhatók. A 378 110 számú svéd szabadalmi leírás az (A) általános képletű szteroidok gyulladás ellen hatásos sztereoizomer komponenseit ismerteti, ebben a képletben az 1,2- és 4,5-helyzetek telítettek vagy legalább az említett helyzetek egyikében kettőskötés van; Xi és X2 jelentése azonos vagy különböző és hidrogén- vagy fluoratom, Z hidroxilcsoport vagy észterezett hidroxilcsoport és R 1—10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport. A fenti szabadalmi leírás az (A) általános képletű és a 4,5-helyzetben kettőskötést tartalmazó (de az 1,2- helyzetben kettőskötést nem tartalmazó) vegyületek közül a (B) képletű vegyület sztereoizomerjeinek ismertetésére szorítkozik. A jelen leírásban a későbbiekben ismertetett vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy ezen vegyület R sztereoizomer komponensének hatásánál a jelen találmány tárgyát képező, I. általános képletű, n-butilidén- és pentilidén-dioxi-származékok hatása sokkal kedvezőbb. Találmányunk azon a megfigyelésen alapul, hogy a 16-alfa-hidroxi-kortizol I. általános képletű, aszimmetrikus 16,17-acetáljai jelentős gyulladáscsökkentő hatást fejtenek ki az alkalmazás helyén és ugyanakkor csekély glükokortikoid szisztémás hatásúak. A találmány szerinti vegyületek súlyos gyulladások kezelésére és megszüntetésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek I általános képletében A jelentése n-propil- vagy n-butilcsoport és Z hidroxilcsoportot vagy 1—5 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsavval észterezett hidroxilcsoportot jelent. Az I. általános képletű szteroidok izomerelegyében jelenlevő egyes sztereoizomer-komponenseket a következőképpen jelöljük: azokat a II és III általános képletű disztereoizomereket nevezzük epimereknek, amelyekben a jelenlevő aszimmetriás szénatomok közül csak a -gal jelzettnek a konfigurációja különbözik. A találmány szerinti vegyületek^epimerjeinek és ismert konfigurációjú analóg vegyületek epimerjeinek fizikai és kémiai tulajdonságait, így például kromatográfiás viselkedését, fajlagos forgatóképességét, proton-magmágneses rezonancia-spektrumát és tömegspektrumát összehasonlítva lehetséges volt a találmány szerinti vegyületek konfigurációjának levezetése. Ilyen összehasonlítást a budenozid epimerjeivel végeztünk, amelyek szerkezetét már egyértelműen meghatározták [Acta Cryst. (1978), B 34, 3027—3036]. A találmány szerinti vegyületeket a IV általános képletű lőalfa-hidroxi-kortizolnak és egy V általános képletű aldehidacetálnak — ezekben a képletekben A jelentése n-propil- vagy n-butilcsoport és Bi—Be lehet azonos vagy különböző, és hidrogénatomot vagy 1—10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, oktil-, nonil- vagy decilcsoportot jelent —, így az n-butánnak vagy n-pentánnak, vagy ezek etilénglikollal, propilénglikollal, 1,2-butándiollal, 1,2-pentándiollal, 2,2,4-trimetil-l,2-pentándiollal, 2,3-hexándiollal, 1,2- oktándiollal, metanollal, etanollal, propanollal, izopropanollal, butanollal, izobutanollal, terc-butanollal, pentanollal, hexanollal, heptanollal, dietil-izopropil-karbinollal vagy 2,2,5,5-tetrametil-hexanol-3-mal képzett acetáljának a reagáltatásaival állítjuk elő. Ha egy 21-észtert kívánunk előállítani, a kapott vegyületet észterezzük. Az észterezést 1—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú zsírsavval végezzük. A zsírsav lehet például ecetsav, vajsav vagy trimetil-ecetsav. A lőalfa-hidroxi-kortizol és az aldehid vagy acetál reakcióját megfelelően úgy végezzük, hogy az aldehid vagy acetát oldatához egy savas katalizátorral, például perklórsawal, p-toluolszulfonsawal vagy sósavval stb. együtt adjuk a szteroidot dioxánban vagy valamely ekvivalens oldószerben, a reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk és semlegesítjük. A képződött nyers szteroid-acetát-származékot, amely az R- és S- epimereket tartalmazza, elkülönítés után megfelelő anyagon, így például LH-típusú Sephadex® térhálós dextrán-géleken, megfelelő oldószerrel, így halogénezett szénhidrogénekkel, éterekkel, észterekkel, például etil-acetáttal vagy acetonitrillel kromatografálva tisztítjuk. A 21-aciloxi-származékok előállítására a szabad savat, halogenidjét vagy anhidridjét alkalmazhatjuk az észterezési reakcióban. A reakcióban képződött R és S epimerek oldhatósági jellemzői gyakorlatilag azonosak. Ennek megfelelően lehetetlen volt az epimer elegyből a sztereoizomerek hagyományos elválasztási módszereivel, így például frakcionált kristályosítással az epimereket elválasztani és kinyerni. A találmány szerint az I általános képletű sztereoizomer elegyeket oszlopon kromatografáljuk és az R és S epimereket az álló fázison mutatkozó eltérő mozgékonyságuk alapján választjuk el és nyerjük ki: A kromatografálást például Sephadex® LH típusú, térhálós dextrán-géleken megfelelő szerves oldószerrel, mint eluálószerrel végezhetjük. A Sephadex® LH—20, amelyet a svédországi Pharmacia Fine Chemicals AB, Uppsala gyárt, gyöngyformájú hidroxi-propilezett dextrán-gél, amelyben a dextrán-láncok egymáshoz is kapcsolódnak, és így háromdimenziós poliszacharid-vázat alkotnak. Eluálószerként nheptán-kloroform-etanol 0—50:50—100:100—1 arányú elegyét, különösen 20:20:1 arányú elegyét sikerrel alkalmaztuk. A II és III általános képletű R és S epimereket — ezekben a képletekben Z hidroxilcsoport — fentieken túlmenően az olyan I általános képletű sztereoizomer elegyből is megkaphatjuk, ahol a képletben Z zsírsavval észterezett hidroxilcsoport. Ez esetben Sephadex® LH—20 adszorbensen, megfelelő oldószerrel vagy oldószereleggyel, például n-heptán-kloroform-etanol 0—50:50—100:100—1, előnyösen 20:20:1 arányú elegyével, mint mobil fázissal elválasztjuk az epimere-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
