183711. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6,7,7a-tetrahidro-4h-tieno[3,2-c]piridin-2-on-származékok előállítására
1 183711 2 A találmány tárgya eljárás új 5,6,7,7a-tetrahidro- 4H-tieno[3,2-c] piridin-2-on-származékok előállítására. A találmány szerint előállított vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük — ahol a képletben R jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport; R' jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és n jelentése 0, 1, 2, 3 vagy 4 — és előállíthatjuk a vegyületek gyógyászatilag elfogadható ásványi és szerves savakkal képzett addíciós sóit is. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű bórsav-származékot — ahol R, R' és n jelentése a fenti és R" jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport — oxidálunk, majd a kapott (VI) általános képletű bórsav-származékot — ahol R, R', R" és n jelentése a fenti — az (I) általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik azok a vegyületek, amelyekben az (I) általános képletben R jelentése adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, nitrocsoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R' jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és n jelentése 1. Azok a vegyületek, amelyek legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, több sztereoizomer formájában (enantiomerek vagy diasztereoizomerek) fordulhatnak elő. A találmány kiterjed a sztereoizomerek és elegyeik előállítására is. A vegyületek trombocita aggregációgátló és trombózisellenes tulajdonságokkal rendelkeznek és a 2215948 és 2345 150 sz. francia szabadalmi leírásokban szereplő (A) általános képletű tautomer forma alá esnek, ahol R, R' és n jelentése a fenti. A fenti szabadalmi leírásokban azonban a találmányunk szerint előállított egyik vegyületet sem nevezték meg. Ezenkívül, a találmány szerint előállított vegyületek toxikológiai és farmakológiai tanulmányozása során a hatásosság és a tolerancia, valamint ezen tulajdonságok természete szempontjából speciális vonásokat találtunk. Az (V) általános képletű bórsav-származékok, amelyek lehetnek (Va) képletű boronátok vagy (Vb) képletű boronsav-származék oxidációját iners oldószerben hajtjuk végre olyan feltételek mellett, hogy megakadályozzuk a reakcióelegyben a hőmérséklet emelkedését. \ Az (V) képletű bórsav-származékot az alábbi két eljárással állíthatjuk elő, attól függően, hogy a vegyület az (Va) képletű boronát vagy (Vb) képletű boronsav, de a két eljárásban közös kiindulási anyagot alkalmazunk. A kiindulási anyagként a (II) általános képletű vegyületet használjuk, ahol a képletben X jelentése —(CHR')„R csoport vagy trimetil-szilil-csoport, ezt a (II) általános képletű vegyületet alkil-lítium-vegyülettel, például butil-lítiummal vagy lítium-amiddal, például lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk és így (III) általános képletű lítium-származékot kapunk, melyet ugyanabban a reakcióedényben B(OR'">i általános képletű alkil-boráttal — ahol R'" jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — pl. tri-n-butil-boráttal kondenzálunk és így (IV) általános képletű boronát ot kapunk; lásd: 1 reakció vázlat. A lítium-származékot inert oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy hexánban, adott esetben komplex-képző szer például hexametil-foszfotriamid jelenlétében képezzük —50—b 30 °C közötti hőmérsékleten. A borátot 0 és —80 °C között adagoljuk és a hőmérsékletet ekkor hagyjuk emelkedni szobahőmérsékletre. Az első változat szerint, ahol X jelentése —(CHR')„—R általános képletű csoport, az (Va) képletű boronátot — ahol R" jelentése rövidszénláncú alkilcsoport — ugyanabban a reakcióedényben 30% vizes hidrogén-peroxiddal kezeljük. A (Via) általános képletű borátot kapjuk, amely a reakcióelegyben azonnal hidrolizál és (I) általános képletű vegyületet eredményez a 2. reakcióvázlatnak megfelelően. A második változat szerint a (IV) általános képletű boronátot, ahol X jelentése trimetil-szilil-csoport, 3 n sósavval kezeljük a 3. reakcióvázlat szerint. A (VII) képletű boronsavat R(CHR')„—Y általános képletű vegyülettel alkilezzük — ahol R, R' és n jelentése a fenti és Y jelentése halogénatom, előnyösen bróm-, klór- vagy jódatom, vagy aril-szulfoniloxicsoport, például p-toluolszulfoniloxi- vagy benzolszulfoniloxi-csoport vagy alkilszulfoniloxi-, például metán-szulfoniloxi-csoport — és ily módon (Vb) általános képletű boronsavat kapjuk higroszkopikus formában. A vegyületet a további átalakítás előtt nem szükséges tisztítani, hasonlóan az előző eljárásváltozathoz, melynek során az (Va) általános képletű boronátot alakítottuk (Via) általános képletű bórsav-származékká, majd (I) általános képletű vegyületté. Először vizes hidrogén-peroxiddal kezeljük az (Vb) általános képletű vegyületet, majd a (VIb) általános képletű vegyületet vizes hidrolízisnek vetjük alá a 4 reakfiAváylíit Q7í*rint A (VII) képletű származékot a R(CHR')„—Y általános képletű alkilezőszerrel inert oldószerben, például rövidszénláncú alkanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, vagy dimetil-formamidban reagáltatjuk bázis, például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát jelenlétében, amely a felszabaduló HY általános képletű savat semlegesíti. A kondenzálást előnyösen 50 °C-tól az elegy forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Az (Vb) általános képletű boronsavat 0—10 °C közötti hőmérsékleten oxidáljuk hidrogén-peroxiddal inert oldószerben, például tetra-hidrofuránban vagy dioxánban. A (II) általános képletű vegyületek — ahol X jelentése trimetil-szilil-csoport — és a (VII) képletű vegyület, melyeket közbenső termékként használunk, szintén új vegyületek. Az X helyén trimetil-szilil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy klór-trimetilszilánt szerves bázis, mint savmegkötőszer és inert oldószer jelenlétében 4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridinnel reagáltatunk. Ezt a kondenzálási reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten végezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 6C 65 2
