183652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos vegyületek előállítására
1 183652 2-karbonáttal meglúgosítjuk és az oldhatatlan részt etil-éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os sósavoldattal 4-re állítjuk be és 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd 1 ml etanolos sósavoldatot adunk hozzá és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz 200 ml etil-étert adva, az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és ezután 0,8 g amorf por formájában N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-leucil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrokloridot kapunk. NMR spektrum (d*—DMSO) ó: 0,93 (6H, d, J = 3Hz, CH(CH3>2), 1,30 (3H, t, J = 7Hz, CH3), 2,90—3,20 (4H, m, CH2), 3,90 (2H, s, CH2) 4,00—4,35 (3H, m), 7,20 (4B, s, Ph), 7,30 (5H, s, Ph) Tömegspektrum m (e) 476, 431, 361, 315, 171 22. példa 20 ml metanolban feloldunk 3,5 g N£ [benziloxi-karbonil-L-lizin-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészter-oxalátot és 1 g nátrium-acetátot, 1,2 g ecetsavat, 8 g molekula szűrőt és 15 g 2-oxo-4-fenil-vajsav-etilésztert adunk hozzá. Az elegyhez cseppenként és keverés közben 3,3 g nátrium-cianobórhidridet tartalmazó 30 ml metanolt adunk, 2 óra leforgása alatt. További 3 g nátrium-cianobórhidridet adunk hozzá és elegyet 3 óráig keverjük. Ezután 200 ml 25%-os vizes foszforsavoldatot adunk az elegyhez, majd 2 x 200 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot 0,5n vizes nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az így kapott olajat szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást aceton és benzol 1:12 — 1:5 arányú elegyével végezzük. Az első frakció 1,1 g Na -[ 1 -(R)-etoxi-karbonil-3-fenilpropil] -N£ -benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert tartalmaz, olaj formájában. Elemanalízis: C4iH53N3C>7 képlet alapján: talált: C, 69,89%, H, 7,64%; N, 5,76% számított: C, 70,36%; H, 7,63%; N, 6,00% [a]# = —■4,5° (c=l, metanol). A második frakció 1 g Na-[l-(S)-etoxikarbonil-3- -fenilpropilj-N^benziloxi-karbonil-L-lizil-N-íindán- . -2-il)-glicin-terc-butilésztert tartalmaz olaj formájában. Elemanalízis: a C4iH53N3C>7 képlet alapján: számított: C, 70, 36%; H, 7,63%; N, 6,00% talált: C, 70,28%; H, 7,51%; 5,93% [a]í>4 = —8,2° (c = 1, metanol). IR spektrum vîifS* cm*1: 3300 (NH), 1720 (C = 0), 1630 (C = 0) 23. példa 2 ml ecetsavban feloldunk 1 g Na-[l-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-N£-benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert. Az oldathoz 8 ml 25%-os ecetsavas hidrogénbromid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután 200 ml étert és 100 ml petrolétert adunk a reakcióelegyhez, miközben kristályos csapadék képződik. Ezt szűréssel összegyűjtjük és metanol és etil-éter elegyéből átkristályosítjuk. 0,8 g Na-[1-(R)-etoxikarbonil-3-fenilpropiI]-L-Iizil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk, 128—133 °C-on, bomlás közben olvadó anyag formájában. [a]?>4 =—11,6° (c= 1, metanol). 24. példa A 23. példában leírtak szerint eljárva 0,6 g N“-[l-(S)-etoxikarbonil-3-fenilpropil]-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-dihidrobromidot kapunk, 0,9 g N“-[l-(S)-etoxikarbonil-3-feniIpropil]-N£-benziloxi-karbonil-L-lizil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilészterből. Olvadáspont: 160—165 °C. Bomlik. [a]?)4 +18,0° (c — 1, metanol). 25. példa A 2. példában leírtak szerint 2 g L-alanil-N-(indán-2-iI)-glicin-terc-butilészter-oxalátot reagáltatva 4 g N-butil-2-oxo-4-fenilbutirilamiddal, színtelen olaj formájában 0,5 g N-(l-butilaminokarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert kapunk, színtelen olaj formájában. NMR spektrum (CDC13): 1,90 (3H, m, CH3), 1,40—1,55 (16H, m), 2,60—3,49 (8H, m, CH2), 3,70—3,95 (2H, m), 7,20 (4H, s, Ph), 7,30 (5H, s, Ph) 26. példa Reagensként 0,5 g N-(l-butilaminokarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-terc-butilésztert használva és a 4. példában leírtakhoz hasonló módon eljárva, színtelen amorf por formájában N-(l-butilaminokarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-glicin-hidrobromidot kapunk. NMR spektrum (d6-DMSO) S: 0,8—1,0 (3H, m, CH3), 1,2—1,55 (7H, m, CH3 + CH2x2), 1,90—2,25 (2H, m, CH2), 2,40—2,60 (2H, m, CH2), 2,95—3,30 (6H, m, CH2), 4,80—5,0 (1H, m, CH), 7,10—7,30 (9H, m, Ph) 27. példa 20 ml víz és 100 ml etanol elegyében feloldunk 2,0 g L-alanil-N-(indán-2-il)-/)-alamint, és 10 g 2-oxo-4-fenilvajsav-etilésztert adunk hozzá, majd 20 ml etanolban oldott 0,94 g nátrium-cianobórhidridet csepegtetünk bele, 2 óra leforgása alatt. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, azután a pH-ját 10%-os sósavval 4-re állítjuk be, és az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml etilacetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, megszárítjuk és az etil-acetátot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 2 ml 20%-os etanolos sósavoldatban feloldjuk, 100 ml etil-étert adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk. így 1,2 g N-(l-etoxikarbonil-3-fenilpropil)-L-alanil-N-(indán-2-il)-/?-alanin-hidrokloridot kapunk, színtelen, amorf por alakjában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
