183612. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-kinolin-metán-származékok előállítására
1 183 613 2 A találmány tárgya eljárás új 4-kinolin-metán-származékok előállítására. Bizonyos 4-kiaolin-metanol-származékok, például a ,,mefloquin” [d, l-eritro-a-(2-piperidil)-2,8-bisz (trifluormetil)-4-kinolin-metanol; Antimicrobial Agents Chemother., 9, 384 (1976)] a malária leküzdésére szolgáló értékes gyógyszerek. Ezeket a vegyületeket mindeddig közbenső szerves fémvegyületek útján állították elő [J. Med. Chem., 14, 926 (1971) és 28 06 909 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat], ami a gazdaságos nagyüzemi előállításhoz '“rendkivü I körül mé ny es. Azt találtuk, hogy az. í általános képletű új 4-kinolinmetán-származékok — ebben a képletben R1 hidrogén- vagy klóratomot, R2 trifluormetil-csoportot vagy klóratomot, R3 N-oxo-piridil- vagy piridilcsoportot, R4 hidrogénatomot, nitro- vagy cianocsoportot vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbon ilcsoportot, Rs hidrogénatomot vagy (a-etoxi)-etoxicsoportotvagy trifenil - foszforanilcsoportot jelent - nagyon könnyen előállíthatok, és a 4-kinolin-metanolszármazékok előállításában értékes közbenső vegyületeket alkotnak. A találmány szerinti I általános képletű 4-kinolinmetán-származékokat úgy állítjuk elő, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek, és X elektrofug csoportot jelent — egy III általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R3, R4 és R5 a fenti jelentésűek — iners oldószer és bázis jelenlétében reagál tatunk. A II általános képletben X elektrofug csoportként különösen klór-, bróm- vagy jódatom lehet alkalmas. A 11 és III általános képletű vegyületek reakciójában oldószerként a reakció körülményei között iners szervesoldószerek vehetők figyelembe; ilyenek az aromás szénhidrogének, például benzol, toluol vagy xilol; a telített alifás és ciklusos éterek, például dietil-éter, düzopropiléter, dimetoxi-etán, dietíléngiikoi-dímetil-éter, metilterc-butik éter, teírahidrofurán, díoxán; az alkoholok, például metanol és tere-butanol; a tercier amin ok és trialkil-aminok, például piridin vagy trietil-amin, valamint az aprotikus, erősen poláris oldódószerek, különösen acetonitril, diinetil- formamid és dime til-szulfoxid. Gyakran a reakciót előnyösen kétfázisú rendszerben, fázisátvivő-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Ilyenkor a szerves fázist a fent említett oldószerek egyike alkotja, viszont a vizes fázis célszerűen nátrium- vagy kálium - hí drox id vagy nátrium- vagy kálium-karbonát vizes oldata lehet. Fázisátvivc-katalizátorként a szokásosan alkalmazott kvatemer ammonium- vagy foszfóniumsók, például trietil-benzil-ammoniumklcdd, hexadecü-trime til ammónfumklorid, trikapril-metil-atnmórdut nklorid, illetve -bromid vagy hexadecü -tribu til-foszfóniumb rom id vehetők figyelembe. A II és III általános képletű vegyületek reakciója báziskatalízis hatására megy végbe. Bázisként például a következő vegyületek alkalmazhatók: alkálifém-és alkáliföldfém - hid roxidők és -karbonátok, például nátrium-, kálium- vagy kaicium-hidroxid, nátrium- vagy káliumkarbonát; alkálifém-alkoholátok, különösen a nátriurn- és kálium-metilát, -etilát, -izopropilát vagy -tere-butilát és az. alkálifém-amidok, például nátrium- vagy káliumamid, vagy nátrium-hidrid. Az alkal, azott bázis bazicitását. célszerűen a ÍII általános képletű vegyület nukleofil alkotórészének, a CH- savnak savasságához igazítjuk hozzá. így például 2-piridil-acetonitril alkalmazásakor előnyösen vizes nátriumhidroxid oldatot vagy alkoholos alkoholát-oldatot használunk, viszont 2-pikoIin-N-oxid felhasználásánál előnyösen erősebb bázist, például nátrium-amidot használunk. _. A CH -savas ÍII általános képletű vegy idet és a II általános képletű vegyidet mólaránya rendszerint pontosan 1:1, vagy ehhez az arányhoz közel van; egyes esetekben azonban, például ha a III általános képletű vegyület 2- pikolin-N-oxid, célszerűen ennél nagyobb mólarányt, előnyösen egy mól II általános képletű vegyidéire 2 — 4 mól III általános képletű vegyületet veszünk. A bázis mólaránya a CH-savas 111 általános képletű vegyület 1 móljára számítva előnyösen 2 mól. A reakciót rendszerint - 20 °C és a mindenkori oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Előnyös a 20 °C és 60 °C közötti hőmérséklet. Védőgázként különösen nitrogén és argon használható előnyösen. Az új vegyületek különösen előnyösen alkalmazhatók i malária ellen jó hatású 4-kinolin-metanol-származékok előállítására. Ezeket a származékokat az új vegyületekből kitűnő kitermeléssel és nagyon tiszta minőségben ’ehet előállítani. Ezenkívül az új vegyületek lényegesen egyszerűbb és biztonságosabb utakat nyitnak meg a 4- kinolin-metanol-származékok előállítására, mint amelyeket például a J. Med. Chem., 14, 926 (1971) közlemény, ■'agy a 28 06 909 számú és 29 40 443 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratok .sniertetnek, és amelyekhez a szerves fémvegyületek vagy Grignard-vegyületek alkalmazása szükséges. Az új vegyületek ezenkívül a további reakciók előtt a legtöbb esetben nem igényeinek külön tisztítást, a vegyületet tartalmazó reakcickeverékeket gyakran közvetlenül lehet tovább feldolgozni. Amint a későbbi példák mutatják, a találmány szerinti 4-kinelin-metán-származékokból a kívánt 4-kinolinnetanul-származékok kitűnő kitermeléssel ás nagyon tiszta állapotban nyerhetők ki. Így például a 2-(N-oxo) piitdil-2)8-bisz(trifluormetil)-4-krnolin-metán karbon• avanhidriddel, például acetanhidridde! való melegítéssel észterré, ebben az esetben 2-piridil-2,8-bisz(trifluorvaetil)-4-kinolin-metanol-acetáttá alakítható, és ez alkoholban és,/vagy víztartalmú oldószerben szolvolízissel és rzt követel vagy egyidejű hidrogénezéssel rnefloquint szolgáltat. A 2-piridil-2,8 -bisz(írif!uormetií)-4-kinoIin-nitrcmetánt a Nef-reakció körülményei között 2-piridil-2, <1-bisz-(trifluorrnetil)-4-kinolin-ketonná („piridilketonná”) alakíthatjuk. A 2 - piridil -2,8-biszf trifluormetil )-4-kinolin-cianc r re tűnt az irodalomban közölt leírással [Y. Masuyama es munkatársai: Chem. Letters, 1439 (1977)] analóg módon nem lehet kétfázis-rendszerben oxidativ úton ciánmentesíteni, mert a várt piridilketon helyeit 2,8-bisz(triíluormetil)-kinolin keletkezik. Váratlanul mégis azt találtuk, hogy s piridilketonná való lebontás csaknem kvantitatív kitermeléssel sikerül ekkor, ha a reakciót poláris \ ízmentes közegben, például alifás alkoholokban, előryösen metanolban vagy terc-butanolban, dime til-forríamidban, dimetil-szulfc-xidban, hexametil-foszforsavtriamidban vagy1 piridinben, bázis, például alkoholét, előnyösen nátrium-metilát vagy kriiium-terc-butilát, tercier amin. például trietil-amin vagy diaza-biciklo[2.2. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 2
