183602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acilszármazékainak előállítására
1 183 602 2 jük a porral és granuláljuk. A granulátumból 1000 darab tablettát sajtolunk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz. 13. példa A következő alkotóanyagokból 1000 db tablettát készítünk, amelyek mindegyike 200 mg 2-[2-( |l-/etoxikarbonil / - 3 -fenilpropilj amino) -1 - oxopropil ]-1,2,3,4- tetrahidro - 6,7- dimetoxi - 3 - izokinolinkarbonsav- hidroklorid-hidrát (S,S,S) hatóanyagot tartalmaz: 2-[2-( jl -/etoxikarbonil/ - 3 - fenílpropil} amino)-1 -oxopropil] -1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyület 200 g laktóz 100 g Avicel 150 g kukoricakeményítő 50 g magnéziumsztearát 5 g A 2-[2-( } 1-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil} amino)-1- oxopropil] -1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7- dimetoxi - 3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyületet, a laktózt és az Avicelt összekeverjük, utána a kukoricakeményítővel elegyítjük, majd az elegyhez hozzáadjuk a magnéziumsztearátot. Ezután az elegyet megszárítjuk és 1000 db 505 mg-os tablettát sajtolunk belőle, amelyek mindegyike 200 mg hatóanyagot tartalmaz. A tablettákat Methocel E 15 (metilcellulóz) oldatával vonjuk be, amely No. 6 sárgát tartalmaz színezőanyagként. 14. példa Két darab No.l zselatinkapszulát, amelyek mindegyike 250 mg2-[2-( {l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil|amino)-1 - oxopropil ] -1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7- dimetoxi -3 izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) hatóanyagot tartalmaz, a következő alkotókat magában foglaló elegygyel töltünk meg: 2 - [2-( {1 -etoxikarbonil/-3-fenilpropilj amíno)-l-oxopropil] -1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7- dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) 250 mg magnéziumsztearát 7 mg USP laktóz 193 mg 15. példa Injekciós oldatot a következő módon készítünk: 2 - [ 2 -( }1 -/etoxikarbonil/-3-fenilpropil}amino)-l -oxopropil I -1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7- dimetoxi-3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) 500 g metil-paraben 5 g propil-paraben 1 g nátriumklorid 25 g víz, amely injekciós készítményhez alkalmas 5 1-hez szükséges mennyiség A hatóanyagot, a tartósító anyagokat és a nátriumkloridot feloldjuk 3 liter injekciós oldatok készítésére alkalma vízben és utána 5 liter térfogatra kiegészítjük. Az oldatot ezután steril szűrőn megszűrjük és aszeptikus körülmények között elősterilizált fiolákba töltjük, amelyeket elősterilízált gumidugókkal lezárunk. Mindegyik fiola 5 ml steril oldatot tartalmaz, amelynek a koncentrációja 100 mg hatóanyag egy ml injekciós oldatra számítva. Szabadalmi igénypontok t 1. Eljárás (I) általános képletü 1,2,3,4 - tetrahidro-izokinolin - 3 - karbonsav helyettesített acil-származékainak és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, a képletben R hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; R, hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Ar fenilcsoport, XésY egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és m értéke 0 és 3 közötti szám, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü megfelelően helyettesített 1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin -karboxilátot egy (III) általános képletü N-helyettesített-aminosawal reagáltatunk peptidkötés kialakítása közben, a képletekben R,, R2, Ar, X, Y és m jelentése a fenti, R3 pedig 1-4 szénatomos) alkoxikarbonil- vagy benziloxi-karbonil-csoportot jelent, és kívánt esetben az alkil- vagy benzilcsoportot eltávolítjuk, és/vagy a kapott bázist savaddíciós sóvá alakítjuk: 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben R hidrogénatom, terc-butilcsoport vagy benzilcsoport; Rj hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; Ar fenilcsoport; XésY egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, és m értéke 2, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R, Rj, R2, Ar, X és Y jelentése, valamint m értéke a fenti. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (Id) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, a képletben R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R2 jelentése a fenti. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (le) általános képletü vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, a képletben R, hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyekben R2 jelentése a fenti. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, a 2 -[ 2 - (î 1 -/etoxikarbonil/-3-fenílpropil}amino)-1- oxopropil ] -1,2,3,4 - tét rahidro - 6,7 - dimetoxi - 3 - izokinolinkarbonsav -fenil-metil-észter-maleát (S,S, S) előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 1,2, 3,4 - tetrahidro -6,7 - dimetoxi - 3 -izokinolinkarbonsav- f enil - metil - észtert alkalmazunk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, a 2[2-( |l-/etoxikarboníl/-3-fenilpropil}amino)-l-oxoprop;l] -1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav-fenilmetil-észter-maleát (S,S,S)előállítására,azzal jellemez5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
