183602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acilszármazékainak előállítására
1 183 602 2 tát 1,8 ml trietilaminnal kezeljük és az oldatot 70 °C- on 18 óra hosszat melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot vízzel keverjük és etíléterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a közbenső termék tercbutilészterét kapjuk olaj alakjában, amely elég tiszta további felhasználásra, amelyet a gáz/folyadék-kromatográfiás vizsgálat bizonyít. 143,7 g ilyen terc-butilészter 630 ml trifluorecetsavval készített oldatát szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot etiléterben oldjuk és ismét bepároljuk. Ezt a műveletet megismételjük. Az éteres oldatot hidrogénklorid gáz etiléteres oldatával cseppenként addig kezeljük, ameddig a kicsapódás meg nem szűnik. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük és így a diasztereoizomerek elegyét kapjuk. Op. 153-165 °C. [a]“ = + 3,6° (1% MeOH). Az előnyös S,S-izomer elkülönítése érdekében az elegyet 200 ml metilénkloridban oldjuk, az elegyet öt percig szobahőmérsékleten keverjük és utána szűrjük. A kapott szilárd anyagot további metilénkloriddal és végül éterrel mossuk. A szilárd anyag 202 — 208 °C-on (bomlás közben) olvad. [a]” = -29,3° (1% MeOH). A kevésbé előnyös diasztereoizomer R,S konfigurációjú (S az L-alaninból származó részre vonatkozik). Az előnyös S,S-diasztereoizomer szűréssel kinyerjük a szűrlet betöményítése és a maradék éterrel való triturálása után. Op. 137-139°C. [a]2^ = +31,3° (1% MeOH). A szabad aminosavat (S,S-forma) úgy kapjuk, hogy a hidroklorid vizes oldatát telített nátriumacetát-oldattal kezeljük. A terméket szűréssel elkülönítjük, hidegvízzel alaposan mossuk és etilacetátból átkristályosítjuk. Op. 149-151 °C. [a]“ = +29,7° (1% 0,1 n HC1). 9. példa 1,2,3,4- tetrahidro -6,7-dimetoxi- 3-izokinolinkarbonsav-fenil-metil-ész ter - h idro klór id (S-forma) 1,2, 3, 4 - tetrahidro - 6,7 - dimetoxi - 3 - izokinolinkarbonsav - hidroklorid (S-forma) és 600 ml benzilalkohol elegyét hidrogénklorid gázzal telítjük. A hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük három napon át. A viszonylag kis mennyiségű szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet körülbelül 2 liter éterrel kezeljük a nyers termék kicsapása érdekében, így 37,5 g anyagot kapunk. Kitermelés 83%. A terméket úgy tisztítjuk, hogy feleslegben alkalmazott telített nátriumhidrogénkarbonátoldattal való kezelés után etilacetáttal extraháljuk és a hidrogénkloridsót HC1 gázzal kicsapjuk. A terméket metanol/éter-elegyből való átkristályosítással tisztítjuk. Op. 255-260 °C; [a]” = -81,3° (1,0% MaOH); tlc (20% MeOH-CHCl3/ Si02 ) egy foltot ad. Rf: 0,8. Analízis Ci9H21 N04. HC1 képletre Számított: C 62,72; H 6,10; N 3,85% Talált : C 62,54; H 5,99; N 4,00% 10. példa 1,2,3,4 - tetrahidro - 3 - izokinolinkarbonsav-fenil-metilészter-hidroklorid (S-forma) 750 ml benzilalkoholt 150 g kereskedelmi foszforsavval kezelünk melegítés és 90 °C-on való keverés közben homogén elegy készítése érdekében. A kapott elegyhez 165,2 g szilárd l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav (S-forma) vegyületet adunk. Az elegyet 4 óra hosszat 95—105 °C-on keverjük és utána szobahőmérsékleten állni hagyjuk 18 óra hosszat. Ezután 18,5 g gázalakú hidrogénklorid 2,5 liter vízmentes éterrel készített oldatát adjuk hozzá és a terméket kiválasztjuk oly módon, hogy az elegyet éjszakán át hűtjük. Akivált nyers terméket, a benzil -1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarboxilát-hidrokloridot, szűréssel elkülönítjük. A nyers terméket etanolból való kétszeri átkristályosítással tisztítjuk. A kapott termék 190,5-191 °C-on olvad. ; tol” = —83,3° (1% 1:1 metanol/1 n hidrogénklorid). 11. példa ; 1,2,3,4- tetrahidro-3- izokinolinkarbonsav-1,1 -dimetiletil-észter-hidroklorid (S-forma) Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 447 gizobutilént vezetünk 0 °C-on nitrogéngáz légkörben 63,5 g 1,2, 3,4 - tetrahidro - 3 - izokinolinkarbonsav (S-forma) 650 ml dioxán és 65 ml tömény kénsav elegyével készített oldatába. A reakcióedényt lezárjuk és 17 óra hosszat szobahőmérsékleten rázzuk. A reakcióedényt kiszellőztetjük és az elegyet 25 liter hideg 2 n nátriumhidroxid; oldatba öntjük. A terméket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és körülbelül 500 mire betöményítjük. Ezt az oldatot feleslegben vett 6 n izopropanolos hidrogénkloriddal kezeljük a termék kicsapása érdekében, amelyet szűréssel összegyűjtünk. A ter- i mék egy mintáját etanol/éter-elegyből való átkristályosítással tisztítjuk. Op. 190-192 °C (bomlik). [a]” = -88,7° (2% MeOH). 12. példa A következő alkotóanyagokból 1000 db tablettát készítünk, amelyek mindegyike 100 mg2-[2-({l-/etoxikarbonil/ - 3 - fenilpropil ) amino ) -1 - oxopropil] -1,2,3,4 - tetrahidro -6,7- dimetoxi - 3 - izokinolinkarbonsav-hidrokloríd-hidrát (S,S,S) hatóanyagot tartalmaz: 2 - [ 2-({l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil }-amino)-l-oxopropil J-l, 2,3,4- tetrahidro -6,7- dimetoxi - 3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) 100 g kukoricakeményítő 50 g zselatin 7,5 g Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 g magnéziumsztearát 2,5 g A 2 - [ 2 -( jl -/etoxikarbonil/-3-fenilpropil)amino)-1 - oxopropil]-1,2,3,4 - tetrahidro - 6,7- dime toxi - 3 -izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyületet és a kukoricakeményítőt összekeverjük a zselatin vizes oldatával. Az elegyet megszárítjuk és finom porrá őröljük. Az Avicelt, és utána a magnéziumsztearátot összekever-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
