183602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acilszármazékainak előállítására
I 183 602 2 2- [2 - ( |1 -/ etoxikarbonil / - 3 -fenilpropil} amino)-1 -oxopropil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav-hidroklorid-hidrát (S,S,S) vegyületet a 3. példában leírt mó-. don kezelünk és így a kívánt terméket kapjuk. Op. 140-170 °C. Kitermelés 39%. faI2D3 = +14,5°(l,08%Me). Analízis Cj3H26N205 . HO. 1/2II20 képletre Számított: C 60,59; H 5,97;N 6,15; O 7,77% Talált : C 60,68; H 6,04; N 5,89; O 7,04% 5. példa 2- [2-( ( I -/etoxikarbonil/- 3-fenilpropil ! amino)-l-oxopropil]-l, 2,3,4-tetrahidro- 6.7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-fenil-met ilészter- maleát (S,S, S ) 5.0 g (0,0158 mól) etid-a-[(l-karboximetil)amino] fenil-butanoát-hidroklorid (S,S) (amelyet a 8. példában megadott módon állítunk elő) 200 ml metilénkloríddal készített oldatát keverés közben egymás után kezeljük 1,60 g (0,0158 mól) trietilamínnal, 2,14 g (0,0158 mól) 1-hidroxibenzotriazollal, 5,16 g (0,0158 mól) l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav-fenil-metil-észter szabad bázissal (S-forma) (amelyet a9- példában leírt módon kapunk) és 3,26 g (0,0158 mól) 10 ml metiléndiklorídban oldott diciklohexilkarbodíímiddel. Diciklohexilkarbamidot folyamatosan elkülönítünk és az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, utána 300 ml hexánt adunk hozzá és a karbamidot szűréssel elválasztjuk. A szűrletet 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. Ily módon eltávolítjuk az oldószert és a maradékot, amely viszkózus anyag, 50 ml éterrel trituráljuk és az oldhatatlan részt kiszűrjük. A szűrte tét betöményítjük és így 9,2 g nyers bázist kapunk, amely 99%-os kitermelésnek felel meg. Maleátsó készítése 9.0 g (0,015 mól) fenti módon kapott nyers bázist 50 ml etílacetátban oldunk és az oldatot 1,86 g (0,016 mól) maleinsav 59 ml etilacetáttal készített meleg (40 °C-os) oldatával kezeljük. A képződött 7,2 g kristályos terméket elkülönítjük. Kitermelés 65%. Op. 139-141°C; tlc vizsgálatnál (a sót vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kezeljük és etilacetáttal extraháljuk) a bázis egy foltot mutat. Rf: 0,7 (EtOAc/Si02 ). A terméket etiiacetátból átkristályosítjuk és így tiszta anyagot kapunk. |al”=+3,4° (1,05% EtOH). Analízis C^H«, N207. C4H404 képletre Számított: C 64,74; H 6,29; N 3,98% Talált : C 64,48; H 6,30; N 3,99% 6. példa 2- [2-( {1-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil} amino)-1-oxopropil] -1,2,3,4-tetrahidro - 3- izokinolinkarbonsav-fenilmetil-észter-maleát (S,S,S) Etil - a - [/1 - karboxietil / amino jfenilbutanoát -hidroklorid (S,S) vegyületet (amelyet a 8. példában leírt módon állítunk elő) l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsavfenilmetilészter szabad bázissal (S-forma) (amelyet a 10. példában megadott módon készítünk) kapcsolunk az 5. példában ismertetett módon. Kitermelés 61%. Op. 151—153 °C (etiiacetátból való átk ristályosítás után). A tlc vizsgálatnál a szabad bázis egy foltot mutat. Rf: 0,8 (EtOAc/Si02 ). laí” = -11,7° (1,0% MeOH). Analízis C^H^NjOs. C4H404 képletre Számított: C 67,07; H 6,25; N 4,35% Talált : C 66,58; H 6,09; N 4,25% 7 példa 2- (2-( {1-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil} amino)-l-oxopropil] -1,2, 3,4-tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav-l,1- dimetil-etil-észter (S,S,S) 8,38 g (0,03 mól) etil -a-[/ 1-karboxietil/amino] fenilbutanoát (szabad aminosav) (S,S) (amelyet a 8. példában leírt módon készítünk), 8,09 g (0,03 mól) 1,2,3,4- tetrahidro-3-izokinolinkarbonsav-1,1 -dimetil-etfl-észter-hidroklorid (S-forma) (amelyet all. példában megadott módon állítunk elő), 4,05 g (0,03 mól) 1-hidroxibenzotriazol és 250 ml THF elegyét jeges fürdőben 3- 5 °C-ra hütjük. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 3,04 g (0,03 mól) trietilamint és lassú ütemben 20 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 6,92 g (0,0335 mól) 30 ml THF-ben oldott diciklohexilkarbodiimidet. A reakdóelegyet egy óra hosszat 3-5 °C-on keverjük. Ezután a jeges fürdőt eltávolítjuk és a reakdóelegyet még további 3 óra hosszat keverjük. A kivált trietilamin-hidroklorid és a didklohexilkarbamid elegyét szűréssel elkülönítjük és THF-el mossuk. A szűrletet rotádós bepárlóban bepároljuk az összes illékony rész eltávolítása érdekében. A keletkező gumiszerű anyagot körülbelül 300 ml etílacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot celiten szüljük, a szűrietet előbb 100—100 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 75 ml 2 n dtromsavas oldattal egyszer, 100 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer és 100 ml telített nátriumklorid-oldattal szintén egyszer mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az etiiacetátot rotádós bepárlóban eltávolítjuk és így ló,9 g világosbarna gumiszerű anyagot kapunk. Ezt a gumit 350 ml forró hexánban oldjuk és celiten át dekantáljuk. A hexános oldatot jégben hűtjük, beoltjuk és addig keveijük, ameddig a kristályosodás végbe nem megy. A terméket szűréssel elkülönítjük, hideg hexánnal mossuk és szárítjuk, ily módon 11,6 g terméket kapunk 78%-os kitermeléssel. Op. 68,5 -71 "C. [a]” = - 12,2° (2% MeOH). A tiszta anyag olvadáspontja 71—72 °C. [aj” = —12,6° (2% MeOH); A maleátsó olvadáspontja 127,5 -128,5 °C. [a]”= +46,4° (2% MeOH). 8 példa Etil-a- [/1-karboxietil/amino] fenilbutanoát-hidroklorid (S,S) 2,0 g terc-butilalanín (S-forma) és 3,78 getil-2-brómfenilbutanoát 25 ml dimetilformamiddal készített olda-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
