183602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acilszármazékainak előállítására
1 183 602 2 A találmány l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acil-származékainak előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik. A 4.154.840 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás hasonló hatású, de eltérő szerkezetű és a 2.042.535 számú brit szabadalmi leírás pedig hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet. Az l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavhelyettesített acil-származékai az (1) általános képletnek felelnek meg, a képletben R hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; Rí hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; Ar fenilcsoport; XésY egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és m értéke 0 és 3 közötti szám. A találmány kiteljed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható előnyös vegyületek az (la) általános képletnek megfelelő acilezett l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavak,eképletben R, hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R2 hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport, és Ar, X és Y jelentése a fenti. Az eljárás vonatkozik az (la) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására is. A találmány szerinti eljárással előállítható további acilezett l,2,3,4-tetrahídro-izokinolin-3-karbonsavak az (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületek, e képletben R2 hidrogénatom vagy 1 — 3 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport, X és Y jelentése a fenti, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. Különösen előnyösek a következő vegyületek: 2 - [2 - j (l-karboxi-3-fenilpropil)aminoj -1-oxopropil]-1,2,3,4 - tetrahidro - 3 -izokinolin -karbonsav; 2-[2-( i l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil j amino)-loxopropil]- l,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin-karbonsav; 2-12- J (1-karboxi - 3- fenilpropil) amino j -1 -oxopropil ]-1,2,3,4-tetrahidro - 6,7-dimetoxi- 3-izokinolin-karbonsav; 2-[2-( { l-/etoxikarbonil/-3-fenilpropil j amino)-loxopropil]-l,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-3-izokinolinkarbonsav Ugyancsak előnyösek e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói is. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomokkal rendelkeznek, amelyeket az (1) általános képleten csillagok jelölnek. A találmány szerinti eljárásnál használt l,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsav L (S) konfigurációjú. Ez a konfiguráció biológiai aktivitásnál követelmény, és így a találmány szerinti aktív vegyületek mind az L(T). mind a DL-1,2.3,4- tetrahidro-izokinolin-3-karbonsavból leszármaztathatók. A csillagokkal jelölt központoknál jelentkező optikai és diasztereoizomerek, valamint racemátjaik és elegyeik szintén az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak. Az S konfiguráció előnyös ezeknél a központoknál. Az (I) általános képletű vegyületek vízmentes formában valamint szolvatált, így hidratált, alakban létezhetnek. Általában a hidratált formák és a gyógyszerészetileg elfogadható oldószerekkel képezett szolvatált formák egyenértékűek a vízmentes és a nem szolvatált formákkal a találmány szempontjából. Az (I) általános képletű vegyületeket 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavból állítjuk elő oly módon, hogy először megvédjük a karboxilcsoportot, előnyösen észter alakjában, például rövidszénláncú alkilcsoporttal, benzil-csoporttal. A védett karbonsavat valamely N-védett aminosawal, például glicinnel vagy L- alaninnel, kapcsoljuk. A kapcsolást a szabványos peptidkapcsolási módszerek valamelyikével végezzük, amelyek a „The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology, Vol. 1. Major Methods of Peptide Bond Formation, Part A”, [E. Gross, J. Meierhofer, Academic Press N.Y. (1979)] irodalmi helyen vannak leírva. Egy különösen hasznos módszer abban áll, hogy valamely dehidratáló szert, így diciklohexilkarbodiimidet használunk egymagában vagy reakcióképes észtereket képező reagensek, így 1-hidroxibenztriazol. jelenlétében megfelelő protonmentes oldószerben, így dimetilformamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy klórozott szénhidrogénekben. Ily módon a közbenső (N-védett-2-aminoacil/-l,2,3,4,-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavésztereket kapjuk. A védőcsoportokat részben vagy teljesen eltávolítjuk, a választott védőcsoportoktól függően vízmentes savakkal, például hidrogénkloriddal ecetsavban vagy trifluorecetsawal metilénkloridban, vagy hidrogéngázzal és katalizátorral, és így közbenső dipeptidet kapunk szabad formában vagy észterként. Észtercsoporttal védett termékeket bázikus vagy savas körülmények között hidrolizálhatunk szabad sav-származékokká, vagy benzilészterek esetében pedig a katalitikus hidrogenolízist részesítjük előnyben. Az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 2-(4-fenilvajsav)-résznek először glicinhez vagy L-alaninhoz való kapcsolásával, amely észterként lehet védve, így N - [ 2 - ( - 4 - fenilvajsav ) ] - helyettesített - glicin vagy -L-alaninszármazékot állítunk elő. A termék glicin- vagy alanin-részén levő savrészt szelektív módon felszabadítjuk, a keletkező monosavat vagy közvetlenül kapcsolhatjuk vagy az aminocsoport megfelelő blokkolását követően szabványos peptidkapcsoló módszerekkel az 1,2,3,4-tetrahidro-3-izokinolin karboxiláttá alakíthatjuk védett észterként. Az észtercsoportok és bizonyos aminvédő csoportok szelektív vagy teljes eltávolítása útján az (1) általános képletű vegyületekhez jutunk. A termékeket diasztereoizomerek elegyeként kapjuk, ezeket szabványos módszerekkel, így frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton az egyes izomerekre szétválasztjuk. Az (I) általános képletű vegyületek különböző szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat alkotnak, amelyeknek az előállítása szintén a találmány körébe tartozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit hagyományos reakciókkal állítjuk elő, így a termék szabad aminosav vagy aminosavészter alakját egy vagy több egyenértéknyi olyan savval reagáltatjuk, amely a kívánt aniont szolgál5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
