183602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-3-karbonsav helyettesített acilszármazékainak előállítására
1 183 602 2 tatja. A reakciót valamely oldószerben vagy olyan közegben végezzük, amelyben a só nem oldódik, de a reakciót lejátszathatjuk vízben is és utána a vizet fagyasztó szárítással eltávolítjuk. Az erős savakkal alkotott sók előnyösek. Ilyenek például a hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, kénsawal, salétromsavval, ecetsavval, fumársawal, almasawal, maleinsawal és a citromsavval alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sók. A renin enzimnek angiotensinogénre, így a vérplazmában levő pszeudoglobulinra való hatása az angiotensin 1 dekapeptidet szolgáltatja. Az angiotensin I-et az angiotensin-átalakító enzim (ACE) az angiotensin II oktapeptiddé alakítja. Ez utóbbi egy hatásos vérnyomásnövelő anyag, amely különböző vérnyomásfokozó szerek hatóanyaga lehet számos melegvérű fajta, például patkány és kutya, kezelésénél. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek beleavatkoznak a renin—> angiotensin I—> angiotensin II folyamatba oly módon, hogy akadályozzák az angiotensin I-et átalakító enzimet és csökkentik vagy megszüntetik az angiotensin II vémyomásfokozó anyag képződését, ennélfogva csökkentik vagy enyhítik a magas vérnyomást. Ilymódon valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ilyen vegyületek kombinációját tartalmazó készítmények, illetve e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit magukban foglaló gyógyszerek beadása csökkenti a magas vérnyomásban szenvedő melegvérűek magas vérnyomását. Egyetlen dózis, előnyösen azonban naponta 2-4 alkalommal beadott adag, amelynek a mennyisége körülbelül 0,1- 100 mg/kg testsúly naponta, előnyösen azonban 1—50 5 mg/kg naponta, megfelelő mértékben csökkenti a vérnyomást. A készítményeket előnyösen orálisan adjuk be, de bevihetjük parenterálisan is, így szubkután, intramuszkuláris, intravénás vagy intraperitoneális úton. 10 In vitro ACE kísérlet Az angiotensin átalakító enzim (ACE) gátló hatását ügy határoztuk meg, hogy tengerimalac-szérum eredetű 15 ACE-t alkalmaztunk a vizsgálandó vegyület jelen- és távollétében. A tengerimalac-szérumból származó ACE-t és a vizsgálandó vegyületeket 10 percig előinkubáltuk még mielőtt hozzáadtuk a megjelölt 3 H-híppuryl-glicilglicin kivonatot. Mintegy 60 perces 37 °C-on való inku- 20 bálás után a reakciót 0,1 n HC1 hozzáadásával megállítottuk. Az ACE felhasította a hippuryl-glicil-kötést és dipeptid-glicil-glicint, valamint 3H-hippursavat alkotott. A 3H-hippursavat ezután etilacetáttal extraháltuk és egy adott minta ACE-jét, mint a felszabadított 3H-hippur- 25 sav mennyiségét számítottuk. Az eredményeket a következő táblázatban adjuk meg. 1,23,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonsavak (S,S,S- konfiguráció) acil-származékai és ezek ín vitro angiotensin-átalakító enzim gátló hatása: (Ic) általános képletű vegyületek R r2 X Y Optikai forgatóképesség tab” ACE-gátló hatás (in vitro) IC50 mól konc. H Et H H + 10,9° (1,0% EtOH) + 8,3x1 O'9 H Et OCHj och3 +31,6° (1,0% EtOH) + 5,6x1 O'9 H H H H + 14,5° ( 1,0% MeOH) + 2,8x10'9 H H och3 OCH3 +37,8° (1,0% MeOH) + 3,4x10‘9 PhCHj Et H H-11,7° (1,0% MeOH) = 2,0xl0'6 t-Bu Et H H + 6,4° (2,0% MeOH) = 3,2x10* PhCH2 Et och3 OCH3 + 3,4° (1,0% EtOH) = 3,0x10"7 + hidrokloridsó = maleátsó A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a magas vérnyomás csökkentésére különböző gyógyszerkészítmények alakjában készülnek, így tabletták, kapszulák vagy elixírek alakjában orális beadásra vagy steril oldatok vagy szuszpenziók formájában parenteriális adagolásra. Az (I) általános képletű vegyületekből vagy azok fiziológiailag elfogadható sóiból vagy ezek elegyéből körülbelül 10-500 mg mennyiséget fiziológiailag elfogadható vivőan y aggal, töltőanyaggal, kötőanyaggal, tartósító anyaggal, stabilizáló szerrel, illatosító anyaggal és hasonló anyagokkal, úgynevezett egységadagok alakjában, orális vagy más beadásra alkalmas gyógyszerkészítményekké alakítunk. A hatóanyag mennyisége ezekben a kompozíciókban és készítményekben a fenti tartományban van. A tablettákba, kapszulákba és hasonló készítményekbe bevihető segédanyagok a következők: a kötőanyagok, így a tragantgumi, arabgumi, kukoricakeményítő vagy a zselatin; töltőanyagok, így dikalciumfoszfát; szétesést 65 elősegítő anyagok, így a kukoricakeményítő, burgonyakeményítő, alginsav és hasonlók; csúsztatóanyagok, így a mignéziumsztearát; édesítő szerek, így a szacharóz 50 laktóz vagy a szacharin; illatosító anyagok, így a menta, gaulteria-olaj vagy a cseresznye-olaj. Abban az esetben, ha az egységadag kapszula, akkor ez a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony vivőanyagot, így zsíros olajat is. Más anyagok is lehetnek jelen, így bevonóanya- 55 gok, vagy egyéb olyan anyagok, amelyek módosítják az egységadag fizikai formáját. A tabletták például bevonhatók selakkal, cukorral vagy mindkettővel. A szirup a hatóanyag mellett tartalmazhat még édesítőszert, így szukrózt, metil- vagy propil-parabent tartósitószerként, 60 színezéket és szagositóanyagot, így cseresznye- vagy narancskivonatot. Ugyanilyen adalékokat tartalmazhatnak az elixírek is. Befecskendezésre alkalmas steril kompozíciókat a gyógyszerkészítésnc! szokásosan alkalmazott módon állíthatunk elő, így a hatóanyagot valamely vivőanyag-3
