183595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridin- és kinolin-származékok N-oxidjainak előállítására
1 183 595 2 A találmány tárgya új eljárás az la általános képletű piridin- vagy az lb általános képletű kinolin-származékok — mely képletekben R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, karboxil-csoport, ciano-csoport vagy karboxamido-csoport — N-oxidjainak előállítására valamely Ila általános képletű piridin- vagy Ilb általános képletű kinolin-származékból — mely képletekben R1 és R2 jelentése az előzőekben az la és Ib általános képleteknél megadottakkal egyező — hidrogénperoxiddal végzett oxidáció útján oly módon, hogy az oxidációt foszforwolframsav vagy foszformolibdénsav katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. Ismeretes, hogy piridin-származékok N-oxidjait persavas, leggyakrabban perecetsavas oxidációval állítják elő. Az oxidálószert vagy a reakcióelegyben állítják elő a megfelelő savból hidrogénperoxiddal, vagy az oxidációt előzetesen szintetizált persavval hajtják végre. A reakciót valamilyen szerves oldószerben, mint amilyen az éter, kloroform, ecetsav, 25—100 °C hőmérsékleten végzik. Az oxidáció kivitelezése a persav jelenléte miatt rendkívül veszélyes. A persavas oxidáció kitermelése 70—85% a kiindulási vegyületként alkalmazott piridin-származékra vonatkozóan [Org. Synth. Coll. Vol. 4, 828 (1963), Org. Synth. Coll. Vol. 4, 704 (1963)]. A reakcióidő 70—80 °C-on általában 12 óra (J. Am. Chem. Soc. 76, 1286 (1954), J. Org. Chem. 19, 2008 (1954)]. Ismert a kinolin-származékok perecetsavval végzett oxidációja is a megfelelő N-oxidokká, a legjobb leírt kitermelés 73% [Pharm. Bull. Soc. Japan 70, 265 (1950), J. Pharm. Soc. Japan 71, 1385 (1951), Chem. Techn. Berlin 9, 388 (1957)]. A persavas oxidáció hátránya az alkalmazott oxidálószer veszélyes volta, az általában szükséges hosszú reakcióidő, a viszonylag alacsony kitermelés és az, hogy a keletkezett N-oxidot a vegyület szerkezetétől függően egyszerűbb vagy bonyolultabb módon, például kristályosítással, vákuumdesztillációval tisztítani kell. A 7 380 570 sz. japán nyilvánosságrahozatali irat szerint piperidin-karbonsavakra kidolgozott oxidációs eljárás értelmében jó kitermeléssel lehet piridinkarbonsav-N-oxidokat előállítani nátriumwolframát katalizátor jelenlétében hidrogénperoxiddal. Az eljárás egyik előnyös foganatosítási módja értelmében például úgy járnak el, hogy 0,1 mól mennyiségű megfelelő piridin-karbonsavat 100 ml 1%-os vizes nátriunnvolframát oldatban 80—85 °C-on 10 óra alatt 0,15 mól 30%-os vizes hidrogénperoxid-oldattal alakítanak át a megfelelő piridin-karbonsav-N-oxiddá. A módszer hátrányai, hogy a reakciót viszonylag híg oldatban végzi, a reakció időszükséglete nagy, és az alkalmazott nátriumwolframát katalizátor mennyisége is nagy, mégpedig a kiindulási karbonsavra vonatkoztatva körülbelül 7 súly%, illetve 3 mól%, ez a mennyiség pedig messze meghaladja az általában alkalmazott „katalitikus mennyiség”-et. A találmány szerinti eljárás a fenti hátrányok mindegyikét kiküszöböli. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a kiindulási piridin- vagy kinolin-származékra vonatkoztatott csupán 1—5 súly% (0,07— 0,1 mól%) foszformolibdénsav vagy foszforwolframsav katalizátor jelenlétében 1,1 —1,5 ekvivalens 30— 70 %-os vizes hidrogénperoxid-oldattal (melynek koncentrációja a reakcióelegyben 1—25 súly%) 70— 90 °C hőmérsékleten 1—4 óra alatt a kiindulási anyagtól függően akár homogén, akár heterogén fázisban 85—95%-os kitermeléssel a megfelelő N-oxiddá alakítható. Heterogén fázis esetén alkalmazhatunk oldásközvetítőt is, mely esetenként a reakció lefutását meggyorsíthatja. A reakció végbemenetele után a keletkező N-oxidot a reakcióelegyből szűréssel vagy extrahálással különíthetjük el, a maradék vizes anyalúgot — mely a katalizátort is tartalmazza — egy újabb gyártási ciklushoz ismételten felhasználhatjuk. Ily módon ismételt gyártási ciklusok esetén a kitermelést gyakorlatilag kvantitatívvá tehetjük. A kapott N-oxidok minősége az anyalúg ismételt felhasználása esetén sem romlik. A termékek gázkromatográfiás és spektroszkópiai vizsgálatai azt mutatják, hogy a találmány szerinti oxidációs körülmények között melléktermékek nem képződnek, az N-oxidban esetleg a kiindulási anyag minimális mennyisége mutatható csak ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatóanyagtartalma gázkromatográfiás és spektroszkópiai vizsgálatok alapján általában 99% feletti. A találmány szerinti módszer piridin-karbonsavak oxidációjára is kiterjeszthető és az előzőekben ismertetett japán eljárással összehasonlítva is kedvezőbb. Ugyanis a találmány szerinti eljárás időszükséglete lényegesen kisebb, mivel az alkalmazott katalizátorok lényegesen nagyobb reakciósebességet biztosítanak, a katalizátor-felhasználás is jelentősen kisebb, valamint az oldatkoncentráció az átalakítandó anyagra nézve jóval nagyobb, így például nikotinsav esetében a japán eljárás szerinti 10% helyett 50%, mely azzal az előnyös következménnyel jár, hogy a találmány szerinti eljárásban az alkalmazott berendezések kapacitáskihasználása lényegesen kedvezőbb, mint a japán eljárásé. Amennyiben az alkalmazott kiindulási N-heterociklusos vegyületnek rossz az oldhatósága, a vizes oldathoz az adott körülmények között nem peroxidálódó szerves oldásközvetítőt, például valamilyen 1—6 szénatomos alifás alkoholt, mint amilyen a propilalkohol vagy egy gyűrűs étert, mint amilyen a dioxán, adhatunk, ezáltal a találmány szerinti reakciót gyorsíthatjuk. A találmány szerinti oxidációt foszforwolframsav vagy foszformolibdénsav-katalizátor jelenlétében a végtermék vízoldhatóságától és szubsztituensek esetleges könnyű oxidálhatóságától függően különböző töménységű vizes hidrogénperoxid-oldattal végezzük. A vízben jobban oldódó végtermék esetén töményebb hidrogénperoxid-oldat használata előnyös, mivel így a reakcióelegy feldolgozása egyszerűbb. Ha viszont a molekula könnyen oxidálható szubsztituenst tartalmaz, hígabb hidrogénperoxid-oldat használata a célszerűbb. A keletkező N-oxid általában olyan tisztaságú, hogy a további felhasználás előtt nem igényel tisztítást. A katalizátort tartalmazó reakcióelegyet a termék elkülönítése után egy újabb reakcióhoz felhasználhatjuk. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példákkal szemléltetjük az oltalmi kör korlátozása nélkül. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2