183548. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-acetilklorid-származékok előállítására
183 548 2 Találmányunk tárgya új eljárás I általános képletű — ahol R jelentése hidrogén- vagy klór-atom, vagy metoxi-csoport — a-amino-fenilacetil-klorid sósavsó előállításáara, oly módon, hogy valamely II általános képletű a-amino-fenil-ecetsavat proton jelenlétét biztosító aktiváló adalékanyaggal, amely az a-amino-fenil-ecetsavra számítva 20—50 mól % mennyiségű víz, vizes sósav vagy szerves sav lehet, aktivált foszforoxiklorid és foszfor (V) klorid keverékével reagáltatunk klórozott oldószer jelenlétében. R jelentése e leírás során mindig a fent megadott, ezért nem ismételjük. Az irodalom két elvi előállítási módszert ismertet. E. Fischer (Ber 38 2914 (1905)) az aminosavkloridok általános előállítási módszerét közölte. Az aminosavat kristályosítással előkészítette, majd acetilklorid oldószerben foszforpentakloriddal reagáltatta. A termelések alacsonyak voltak — például glicin esetében 53%. A módszert (Chem Soc 76 1382 (1954)) továbbfejlesztették, és a kellemetlen maró hatású acetilklorid oldószer helyett széntetrakloridot alkalmazva a termelést javították — glicin esetében 75—80%-ra. Az I általános képletű a-amino-fenil-acetilkloridok ezzel a módszerrel csak megfelelő módosítással állíthatók elő. Ugyanis a II általános képletű a-amino-fenil-ecetsavak, az alkalmazott oldószerben oldhatatlanok. Nem oldódik a foszforpentaklorid sem, tehát heterogén reakcióban alakulnak át az ugyancsak oldhatatlan a-amino-fenil-acetilkloridokká, ezért az átalakulási reakció nem tökéletes, a termék szennyezett és átkristályosításra szorul és a termelések ipari szempontból nem kielégítőek. Egy ismert eljárás szerint diklórmetánban szuszpendálták a D-(-)-a-amino-fenil-ecetsavat és száraz sósavgázzal az aminosav sósavsóját képezték, ezáltal védve az amino csoportot (Org. Chem 31 (3) 897—99 (1966)). Finom eloszlású kiindulási anyagot biztosítottak, majd beadagolták a foszforpentakloridot. A heterogén reakció így kedvezőbb körülmények között vezethető le és jelentősen jobb, 91%-os termelést érhető el. Az eljárás hátránya, hogy száraz sósavgáz bevezetését igényli, ami költséges és nehézkes művelet. További hátrány, hogy mivel az aminosav-sósavsó kialakítása is heterogén reakció- az eljárás reprodukálhatósága és a termék minősége erősen ingadozik. Ennek az eljárásnak kinetikájával foglalkozik G. Philipp közleménye a Chemische Technik 31 (2) 68—69. (1979) alatt. Az aminosavkloridok előállítására új eljárás szerint az aminosavakból foszgénnel dioxánban N-karboxi-anhidrideket képeztek, majd az oldatot gondosan szárított sósavgázzal kezelték, amikoris az aminosavklorid-hidrokloridok kristályosán kiváltak. (Helvetia Chimica Acta 39 1525—28 (1956)). Az eljárás tiszta termékeket eredményezett, de súlyos hátrányok árán. A foszgén gáz erősen mérgező tulajdonsága miatt ipari alkalmazása szigorú feltételekhez kötött. Hátrány a száraz sósavgáz igény is. Az eljárás termelése viszonylag alacsony, kb. 60%. Azt találtuk, hogy az I általános képletű származékok igen jó termeléssel és kiváló minőségben állíthatók elő úgy, hogy a II általános képletű a-amino-fenil-ecetsavakat, ahol R jelentése a fenti, proton jelenlétét biztosító aktiváló adalékanyaggal aktivált foszforoxiklorid és foszfor (V)-klorid keverékével reagáltatjuk klórozott oldószer jelenlétében. Aktiváló ágensként vizet, vizes sósavat vagy szerves savakat alkalmazunk. Előnyösen úgy járunk el, hogy a klórozott oldószerben szuszpendáljuk, vagy oldjuk a foszfor (V)-kloridot, majd beadagoljuk az aktiváló ágenst és ehhez adagoljuk a megfelelő a-amino-fenil-ecetsavat. Találmányunk alapja az aktiváló ágensek szerepeinek felismerése. Alkalmazásuk nélkül a reakció foszfor (V)-kloridként foszforpentakloridot alkalmazva az irodalmi példákhoz hasonlóan gyengébb termeléssel és gyengébb minőségben eredményezi a kívánt terméket. (Lásd 7. számú ellenőrző példa.) Ha foszfor (V)-kloridként pirokatechil-foszfortrikloridot alkalmazunk, aktiváló ágens nélkül egyáltalán nem megy a reakció. Megállapítottuk, hogy az aktiváló ágensek a foszfor (V)-kloridokkal reakcióba lépnek és sósavat, foszforoxikloridokat és szerves savak esetében savkloridokat eredményeznek. Az aktiváló ágenseket az ű-amino-fenilecetsavakra számítva 20—50 mól% mennyiségben alkalmazzuk, jelentősen kevesebbet a stöchiometrikus mennyiségnél, sőt a keletkező sósavnak kb. fele az aktiváló művelet során eltávozik a rendszerből. Aktiváló ágensként sem száraz sósavgáz, sem foszforoxiklorid önmagában nem fejti ki a kívánt hatást. Az előzetes aktiválás tényének fontosságát egyértelműen támasztja alá a következő kísérleti tapasztalat: ha a II általános képletű a-amino-fenil-ecetsavakat szuszpendáljuk a klórozott oldószerben, ehhez adagoljuk az aktiváló ágenst, majd végül a foszfor-haloidokat, akkor a termelés kb. 8—10%-kal visszaesik eljárásunkhoz képest. Az aktiválás szerepének és az adagolás sorrendjének általunk felismert fontos szerepe annál meglepőbb, mert valamennyi irodalmi eljárás egyértelműen az aminosavak szuszpenziójához adagolja a foszforpentakloridot. Halogénező szerként a foszforhaloidok közül az irodalomban leírt eljárások minden esetben foszforpentakloridot használnak. Azt találtuk, hogy a pirokatechil-foszfortriklorid, mely aktiválás nélkél gyakorlatilag nem reagál az a-amino-fenil-ecetsavakkal, az aktiválás után nyert, protont tartalmazó, pirokatechil-foszforoxiklorid és pirokatechil foszfortriklorid- keverék már jól használható halogénező szer. Oldószerként a halogénezett oldószerek a legalkalmasabbak. Egyéb oldószerekben, mint például aceton, diizopropiléter, benzol a reakció nem játszódik le a kívánt mértékben. A termékek a-amino-fenil-acetilklorid-hidroklorid tartalmát Cl meghatározással, IR-spektrumfelvétellel és észterképzés során felszabaduló sósav titrálásával vizsgáltuk. Infravörös spektrum alapján két jellemző csúcs megváltoztatásával követhető a reakció lejátszódása. Amíg pl. D-(-)-a-amino-fenil-ecetsav-hidroklorid esetén a karboxi csoportra jellemzően 1420 cm-1 és 1760 nm"1 csúcs jelenik meg, addig a D-(-)-a-amino-feniI-acetilklorid-hidroklorid esetén a — COC1 csoportra jellemzően az 1420 cm-1 csúcs eltűnik, az 1760 cm-1 csúcs helyett 1800 cm-1 csúcs jelenik meg. Keverék anyagok esetén a különböző csúcsok változó intenzitással, jól értékelhetően jelennek meg. Eljárásuk részleteit a példákban ismertetjük. 5 10 1 5 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 2
