183543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo-kinazolin-származékok előállítására
1 2 183 543 vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fent megadott) valamely (IV) általános képletű észterrel (mely képletben R5 jelentése a fent megadott, R7 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport és X jelentése klór-, bróm vagy jódatom, előnyösen jódatom) reagáltatunk, célszerűen szerves oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy acetonitrilben), a reakcióelegy forrásponjáig terjedő hőmérsékleten, előnyösen szervetlen bázis (pl. kálium-karbonát stb.) jelenlétében. A (III) általános képletű vegyületeket a Chem. Pharm. Bull 28 (1980) 1357—1364 közleményben a 3-helyettesített-2-amino-3,4-dihidro-kinazolin-származékok előállítására megadott eljárással analóg módon, 2-nitro-benzil-halogcnidekből kiindulva állíthatjuk elő. Az eljárás az A-reakció-sémán mutatjuk be. A képletekben R1, R2, R3, R4 és R6 jelentése a fent megadott. Az (I) általános képletű vegyületek, tautomerjeik és fiziológiai szempontból elviselhető sóik a gyógyászatban alkalmazhatók. Az e vegyületeket tartalmazó készítmények pl. a vérlemezkék aggregációját gátolják és trombózis megelőzésére használhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és fiziológiai szempontból alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények továbbá a gyomorsavkiválasztást gátolják és gyomorfekély kezelésére alkalmazhatók. A készítmények ezenkívül a keringésre is hatást fejtenek ki, így pl. pozitív inotrop hatással rendelkeznek anélkül, hogy számottevőbb tachycardiát idéznének elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális, perkutáns vagy parenterális adagolásra alkalmas, szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarabikumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat, vazelint stb. használhatunk.A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban állíthatjuk elő. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket stb.), illetve gyógyászatilag értékes további anyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű hatóanyagokat előnyösen orális adaglásra alkalmas gyógyászati készítmények formájában készíthetjük ki. Felnőtteknél a napi orális dózis előnyösen kb. 0,5—30 mg/kg, míg a parenterális dózis előnyösen kb. 0,05—10 mg/kg. Az aggregációgátló hatást Born [Nature 194, 927 (1962)] és Michal és Born [Nature 231, 220 (1971)] aggregométeres módzserével határozzuk meg. Kísérleti paraméterként a maximális aggregációsebességet tekintjük és a hatékony koncentrációt (EC50) a dózishatás-görbéből határozzuk meg. Citráttal kezelt vérből centrifugálással vérlemezkékben dús emberi plazmát nyerünk. A kísérleteket a teszt-vegyület 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal képezett szuszpenziójával végezzük el. 0,18 ml citrátplazmát a teszt-vegyület szuszpenziójával (lQul) elegyítünk, 10 percen át 37 C°-on inkubálunk, majd az aggregációt kollagén-fibrilla-szuszpenzió hozzáadásával (10 /zl) előidézzük. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk 5 össze: I. táblázat 10 Kollagén által előidézett vérlemezkeaggregáció Teszt-vegyület EC50 («mól) 6- klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2ű]kinazo-15 lin-2(lH)-on-hidroklorid 12,3 7- bróm-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a] kinazolin-2( 1 H)-on-hidroklorid 35,0 20 A gyomorsavkiválasztásgátló hatást az alábbi kísérlettel határozzuk meg: 24 órán át éheztetett, azonban vizet tetszés szerint (ad libitum) fogyasztó nösténypatkányok gyomorszáját enyhe éter-narkózisban Shay és tsai módzserével 25 [Gastroenterology 5,43 (1945)] lekötjük. Közvetlenül ezután az állatoknak a teszt-vegyületet intraduodenálisan beadjuk. Az állatokat négy óra múlva leöljük, a gyomornedv térfogatát és savasságát meghatározzuk és a kapott eredményeket a hasonlóképpen, azonban 30 teszt-vegyület nélkül kezelt kontrollállatoknál nyert értékekkel összehasonlítjuk. ED30 értéknek a teszt-vegyület azon dózisát tekintjük, melynek hatására a gyomornedv térfogata a kontrolihoz viszonyítva 50%-al csökken (ED50 térfogat), ill. savassága 50%-al 35 csökken (ED50 savasság). A 6-klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid a fenti teszt során alábbi eredményeket mutatja: 40 ED50 (térfogat) = 15 mg/kg ;.d. és EDJ0 (savasság) =10 mg/kg i.d. 45 A pozitív inotrop hatást ébren levő pásztorkutyán orálisan határozzuk meg. A kísérlethez az állatokat implantált nyomás-telemetriás rendszerrel látjuk el; a nyomásfelvevőt a bal kamrában rögzítjük. A bal kamrás nyomást az implantált rádióadón keresztül az 50 állatból kivezetjük, megfelelő antenna- és vevőrendszeren keresztül felfogjuk, demoduláljuk és felerősítjük. A balkamrás nyomás (LVP) emelkedő ágának differenciálásával kiszámítjuk a maximális nyomásemelkedés sebességét (dLVP/dtmax), mely az összehú- 55 zódás paramétereként szolgál. A szívfrekvenciát kardiotachographon egyidejűleg feljegyezzük. Inotropia gyanánt a dLVP/dtmax százalékos változását (d %) és a hatás időtartamát (órában) adjuk meg. Tachycardiaként a szívfrekvenciának a teszt-vegyület beadása 60 utáni százalékos változását (d %) és a hatás időtartamát (órában) adjuk meg. Az eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra 65 korlátoznánk. 3
