183543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo-kinazolin-származékok előállítására

1

183 543

2

■

II. táblázat

Teszt-vegyület

Dózis

mg/kg

Inotrópia A % Óra

Szívfrekvencia A % óra

6-Klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid

10

+ 78

7

+ 77

6

6,7-Dimetil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid

10

+ Î8

6

+ 3

6

7-Klór-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-a] kinazolin-2(l H)-on-hi droklorid

10

+ 17

3,5

+ 13

3

7-Metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid

10

+ 67

7

+ 50

6,5

6,7-Diklór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid

1

+ 44

7,5

+ 22

7

6-Metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid

1

+ 15

2- 7

3,5

3

+ 32

4,5-12

5

9-Metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklorid

1

+ 27

2,5-19

5,5

3

+ 18

6,5- 8

6

7-Metil-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-a]kinazolin-2( 1 H)-on-hidrokIorid

3

+ 33

2

+ 6

1

4,5-Dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklcrid 6-Klór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-a]kinazolin-2( 1 H)-on-hidro-3

+ 79

4

+ 4

2,5

klorid

1

+ 10

1

+ 47

5

7-Klór-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidroklo-3

+ 32

7

+ 20

6

rid

10

+ 60

7

+ 45

7

1

+ 27

6

+ 4

5

3

+ 7

1

+ 6

3

7-Bróm-6-metil-4,5-dihidro[l ,2-a]kinazolin-2( 1 H)-on-h Idroklorid

10

+ 50

6 ■

+ 31

6

1

+ 8

2,5

+ 10

4

6,7-Diklór-l-metil-4,5-dihidro-imidazo[(,,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hid-3

+ 16

5,5

0

4

ro klorid

10

+ 120

8

+ 59

8

3

+ 48

8

+16

8

30

1. példa

0,1 mól 6-klór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo-[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on, 1,2 liter 85%-os foszforsav és 60 ml anizol oldatát keverés közben 5 órán át 120 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 6 liter jegesvízbe öntjük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és vízzel mossuk. A 6-klór-4,5-dihidroimidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-ont 60—80%-os kitermeléssel kapjuk.

A kapott bázist ekvivalens mennyiségű 25%-os sósavban melegen oldjuk, majd a hidrokloridot lassú lehűtéssel kristályosítjuk. A sósavas só 305 °C-on olvad (bomlás).

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:

100 g 2-klór-6-nitro-benzil-bromid 600 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 200 g p-metoxi-benzil-amin és 600 ml metanol oldatához csepegtetjük. A metanol nagy részét 5 óra múlva ledesztilláljuk és a maradékot jegesvízbe öntjük. A kiváló 2-klór-4’-metoxi-6-nitro-di-benzilamint szűrjük. A terméket metanolos sósavban oldjuk; az ily módon képezett hidroklorid metanol-etilacetát-elegyből történő átkristályosítás után 183—186 °C-on olvad.

100 g 2-klór-4’-metoxi-6-nitro-di-benzilamin-hidrokloridot 50 ml trietilamin és Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 1 liter etanolban hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, majd a szűrletet bepároljuk és a maradékot 300 ml vizes ammónium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot bepároljuk és a visszamaradó 2-amino-6-klór-4’-metoxi-di-benzil-amint metanolban oldjuk és sósavval kezeljük. A kapott monohidroklorid 127—129 °C-on olvad.

55 g 2-amino-6-klór-4’-metoxi-di-benzilamint 1 liter dioxánban oldunk és 21,5 g bróm-cián hozzáadása után 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 1 liter éterrel hígítjuk. 47,5 g 2-amino-5- -klór-3,4-dihidro-3-(p-metoxi-benzil)-kinazolin-hidrobromidot kapunk, op.: 245—247 °C.

0,15 mól 2-amino-5-klór-3,4-dihidro-3-(p-metoxi-benzilj-kinazolin-hidrobromid és 800 ml dimetil-formamid oldatához 0,18 mól jód-ecetsav-etilésztert és 0,2 mól kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten, majd 5 órán keresztül 90 °C-on keverjük, lehűtjük és 5 liter jegesvízbe öntjük. A kiváló 6-klór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l,2-cr]kinazolin-2(lH)-ont szűrjük és vízzel alaposan mossuk. A hidrokloridot oly módon képezzük, hogy a bázist etanolos sósavból átkristályosítjuk. Op.: 230 °C.

2. példa

Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon

6,7-dimetil-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo-[l,2-ú]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 225—226 °C, bomlás) 6,7-dimetil-4,5-dihidro-imidazo[l ,2-a]kinazolin-2(lH)-on-hidrokloridot (op.: 300 °C alatt, bomlás);

7-klór-4-(p-metoxi-benzil)-5H-imidazo[l ,2-a]kinazolin-2(lH)-on-ból kiindulva (a hidroklorid olvadáspontja 228 *0 , bomlás) 7-klór-4,5-dihidro-imidazo[l ,2-a]kinazolin-2(l H)-on-hidrokloridot (op. : 295—297cC , bomlás);

35

40

45

50

55

60

65

4