183543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazo-kinazolin-származékok előállítására
1 183543 ? Találmányunk (I) általános képletű új imidazo-kinazolin-származékok (mely képeidben R1, R2 és R3 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport; R4 és R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport) tautomerjeik és fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sóik előállítására vonatkozik. Az 1.418.822 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 3.932.407 és 3.988.340 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásokban az (1) általános képletű vegyületektől eltérő kémiai szerkezetű, imidazo[2, l-b]kinazolin-2(3H)-on-származékokat írtak le. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületek hatástani szempontból is felülmúlják az idézett irodalmi helyeken leírt származékokat. így az (I) általános képletű vegyületek adagolásakor a szívfrekvencia lényegesen kisebb mértékben fokozódik (kisebb tachicardia), mint az említett ismert vegyületek beadásakor, ugyanakkor a pozitív inotrop aktivitás azonos nagyságrendű. A leírásban használt „1—4 szénatomos alkilcsoport”, illetve „1—4 szénatomos alkoxicsoport” kif;jezésen egyenes- vagy elágazolóláncú csoportok értendők (pl. metil-, etil-, propiT, izopropil-, butilcsoport, illetve a megfelelő alkoxicsoportok stb.). A „hologénatom” kifejezés a klór-, bróm-, flour- és jódatomot öleli fel. Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyős tulajdonságokkal rendelkeznek az R1 és R2 helyén a 5- és 7-helyzetben hidrogénatomot, halogénatomot, 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot tartalmazó származékok; illetve különösen előnyösek az R1 és R2 helyén a 6- és 7-helyzetben hidrogénatomot, klóratomot, brómatomot, metil- vagy metoxicsoportot és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyülitek különösen előnyös képviselőiben R1 6-helyzeiű klóratomot, R2 7-helyzetű klóratomot és R3 hidrogénatomot jelent. R4 és R5 előnyösen metilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok: 6,7-diklór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-<7]kinazolin-2(lH)-on; 6- klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; továbbá e vegyületek tautomerjei és ásványi savakkal képezett sói. Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű vegyületek : 7-bróm-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on; 6,7-dimetil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; 7- klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin- 2(lH)-on; 7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; 7-klór-6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on; 7-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ú]kinazolin-2(lH)-on; 6-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-o]kinazolin-2(lH)-on; 4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; 6,7,8-trimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on; 6-klór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on; 8- klór-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; 9- metil-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-űjkinazolin-2(lH)-on; 6.7- dimetoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; l-metil-6-klór-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[ 1,2-a] kinazolin-2( 1 H)-on ; 5- metil-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; 6- metil-7-metoxi-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kinazolin-2(lH)-on; 5-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-a]kínazolin-2(lH)-on; 6.7- diklór-l-metil-4,5-dihidrorimidazo[l,2-ű]kinazolin-2(lH)-on; 8-metil-4,5-dihidro-imidazo[l,2-ű]kinazoIin-2(lH)-on; továbbá a fenti vegyületek tautomerjei és ásványi savakkal képezett sói. Találmányunk továbbá az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói pl. ásványi savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok vagy foszfátok stb.) lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek különböző tautomer formákban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek tautomer formáinak — azaz az (Ia) és (Ib) általános képletű vegyületek — előállítására is kiterjed (mely képletekben R1, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott). Az R4 és/vagy R5 helyén hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és tautomerjeik racém vagy optilailag aktív alakban lehetnek jelen. Találmányunk e vegyületek récém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket, tautomerjeiket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R\ R2, R3, R4 és R5 jelentése a fent megadott és R6 jelentése a gyűrűben adott esetben 1—4 szénatomos alkil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített benzilcsoport) valamely savvak kezelünk, és a kapott (I) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét ilyen formában vagy fiziológiai szempontból elviselhető savaddíciós sója alakjában izoláljuk. Savként célszerűen valamely ásványi savat (pl. ortofoszforsavat) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és 150 °C közötti hőmérsékleten — előnyösen 100—120 °C-on — végezhetjük el. Előnyösen anizol jelenlétében dolgozhatunk. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
