183523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-norretikulin előállítására 3,4-dihidro-papaverinből

183 523

a hőfokon tartjuk. Az oldatot gyorsan lehűtjük és pH-ját erőteljes hűtés közben tömény ammóniumhidroxiddal 8,5—9 értékek közé állítjuk. Az így nyert olajos szuszpenziót ötször 200 ml diklórmclánnal cxtraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnéziumsztilfánal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sziláid anyagot metanolból kristályosítjuk.

1,82 g (56%) 1,2-didehidro-norretikulaldint [ 1 -(3 ' - -hídroxi-4’-meto.\ibenzoil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4- -dihidroizokiuolin] kapunk, sárga kristályok alakjában, amelyek 227—228°C-on olvadnak.

Eiemanalízis a CIKH,7NOs képlet alapján:

Számított: C = 66,04%, 11 = 5,24%, N = 4,28%, talált: C — 66,10%, H = 5,2(1%, N = 4,02%. lR(kálium-bromid pasztillában felvéve):

1660 cm-', 1630 cm ',

O N

1595 cm 1 ti il

(-t- C-),

3330 em 1 (—1)11).

'll—NMR([)MSO-d(l):

2.80 (211, t, Cj— Hj); 3.83 (2H, (, C3-H2);

4.00 (611, s, OCH.,); 6.75 (111, s, Q—H);

7.10 (111, s, Q—1-1); 7.30-7,70 (311, m, C.,, C,, és -11); 9.50 (211, széles, Oil).

MS: m e (%)

327 (56,M), 350 33), 299 (68), 298 (39), 296 (18), 284 (21), 178 (24), 151 (100), 147,5 (23), 137 (9), 123 (21), 108 (12).

2. példa

3,55 g (10 mmól) 3,4-dihidropapaveraldin [I-(3' ,4'-dimetoxi-benzoil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidroizokinolin] 100 ml 50%-os kénsavban készített oldatát 72 órán át 120°C-on tartjuk. Az így kapott reakcióelegyet az 1. példában leírlak szerint feldolgozva 1,56 g (48%)

1,2-didehidro-norretikulaldint [l-(3 '-hidroxi-4' - -metoxibenzoil )-7-hiciroxi-6-metoxi-3,4- -dihidroizokinolinl] kapunk, amelynek lizikai és spektroszkópiai adatai az. I. példában leírt módon nyert termék megfelelő adataival megegyeznek.

3. példa

3,27 g (10 mmól) 1,2-didehidro-norretikulaldin [ 1 -(3 ' -hidroxi-4 ' -metoxibcnzoil)-7-hidroxi-6-melo\i-3,4-dihidroi/okinoliiiJ 150 ml inetilalkohol és 150 ml diklórmetán elegyében készült szuszpenziójához 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten keverés közben 1 g náti iumbórhidridet adagolunk 0,5 óra alatt. A szuszpenzió eközben fokozatosan feltisztul, a reakció előrehaladása vékonyréteg-kromatográfiásan követhető (Kieselgel-réteg, diklórmetán-metilalkohol 10:1 térfogatarányú elegye a futlatószcr, R, norrelikuliikiKKi 1,2-ilitlehidro-norrelikulaldin). A redukció

végbemenetele után az oldat pll-ját 2n sósavoldattal 7-rc állítjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk a maradékot 200 ml diklórmetán és 5 ml víz elegyében összerázzuk, miközben a vizes fázis pll-ját ammónitrn-hidroxiddal 8,5—9 re állítjuk. A vizes részt 8-szor 100 ml diklórmetáunal extiaháljuk. A szerves Iázásokat egyesítjük, 50 ml telített vizes konyhasó oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék 95 11%-os etauolban Uí végzett kristályosítása során 2,12 g (64%)

N-norreli kul inolt [ 1 (3 '-hidroxi-4'-metoxi-«-hidroxibcnzil)-7-hidroxi-ó-metoxi-1,2,3,4-t el rah id roizokinolint] nyerünk, melynek színtelen kristályai 217—218°C-on olvadnak.

■s Elemanalízis a CMlaNO, képlet alapján: Számított : (' = 65,24%, I I = 6,39",,i, N — 4,23% talált : C = 65,59%, 1 ( = 6,50%, N = 4.04%.

20

lR(kálium-bromid pasztillában felvéve):

3410 cn-r1, és 3310 em 1, ( — O! i; NH).

:;s d 1 —NMR(CDCE 4- OMSO-d,):

2.50 -2.80 (411, C, és C,—Il-ek); 3.69 (611, s, OCI10; 3.86 (1 H,,d, J = 4.5 Hz, C, —H); 4.66 (1H, d, J =4.5 Hz, /7C-OH); 4.30-4.80 (4H. széles OH, NH); 6.39 6.62; 6.73 és 6,85 (5H, a0 aromás protonok).

MS: m/e (%)

313 (0.3 M—18), 312 (0.7), 206 (0.4), 192 (18), 178 (100), 163 (15), 152 (9), 151 (10).

Mi

4. példa ,

0,98 g (3 mmól) 1,2-didehidro-norretikulaldin 50 40 ml metanol és 4 ml 2n sósavas metanol elegyében készült oldalát 1 g 10% palládium-lemet tartalmazó aktívszén katalizátor jelenlétében 1,2 MPa hidrogén nyomáson hidrogénezzük másfél órán át rázás köz ben. Ezután a katalizátort kiszűrjük a rcakcióelogyböl 48 és a szűrlctel vákuumban bepároljuk. A visszamaradó N-norretikulinol hidrokloridból felszabadított 0,57 g (58%) norretikulinol fizikai és spektroszkópiai adatai megegyeznek a 3. példában leírt módon kapott térnék megfelelő adataival.

:A )

5. példa

3,3 g (10 mmól) N-norretikulinol [ 1 -(3'-hidroxi-4'f.k, -metoxi-ff-liidroxibenzil)-7-hi(lro.\i-6-metoxi-l ,2,3,4- -tetrahidroizokinolin] 100 ni! dimetilformamid és 25 ml etilforniiát elegyében készült oldatát vis.sz.alolyató iiűlő alatt 6 órán keresztül forraljuk. A foimilezés előrehaladása vékonyréteg-kromatográfiával kö;,u vethető (Kieselgel-réteg, fuilatószei : metanol-diklórmetán 1 :(> tf arányú elegye, R, N-I'ormil norretikulinol?'Rí N-norretikulinol). A reakció befejeződése illán a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml diklónnelánbau feloldjuk, r.-, az oldatot 3-s/or 50 ml vízzel mossuk, magnézium-