183523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-norretikulin előállítására 3,4-dihidro-papaverinből
183523 7. pokla 0,34 g (1 minői) N-formil-norretikulin, 20 ml metanol, 2 ml tömény sósavnak és 2 ml víz elegyével kcszílett oldatát 80°C-on tartjuk visszafolyató hűtő alatt i órán keresztül. A reakciót vékcmyrétegkromatográ 1'iásan követjük (Kieselgel-réteg ammóniával kezelve, futtatószer űiklórmetán-metanol 6:1 tf arányú elegye, R, N formil-N-norretikulin>Rj N-norrelikulin). 111 Az oldatot a reakció befejeztével vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanol-éter elegyből kristályosítva 0,34 g (92%) N-norretikulin-hidroklorid monohidrátot [l-(3'-hidroxi-4'-meto\ibenzil)-7- -bidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin hidroklorid monohidrátot] kapunk, amely 165— 166°C- on olvad, irodalmi olvadáspont 165 —167' C [J. Org. Client. 45, 592 (1980)]. szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott 3,45 g olaj (96%), mely tisztítás nélkül felhasználható a 6. példa szerinti reakcióban-diklórmetán-etilacetát elegyéből kristályosítjuk. így 2,3 g (64%) N-fornril-N-norretikulinolt [N-formil-l-(3'-hidroxi-4'-metoxi-a-hidroxibenzil)-7-hidroxi-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinolint] kapunk, melynek színtelen kristályai 187—188°C-on olvadnak. Analízis a C^EhiNOó képlet alapján: Számított: C = 63,49%, H = 5,89% N==3,90% talált: C = 63,27%, H = 6,08% N = 4,03%. IR(kálium-bromid pasztillában felvéve): 1640 cm-1 ( 22= C = O), 3380 cm“1 (-OH). 111 — NM R ( DM SO-dA) : 3.78 (6H, s, OCH3), 4.36 és 4.65 (1H, C,— H), 4.70 (1H, HC—OH), 6.50—6.98 (5H, aromás), 7.90 és 8.73 (1H, CHO), 8.95 és 8.99 (1-1H, s, OH). MS: m/e (%) 359 (1.1), 341 (0.7), 312 (0.7), 221 (3), 220 (4), 207 (100), 206 (76), 192 (8), 178 (38), 163 (17). 6. példa Kétnyakú 100 ml-es argonnal öblített gömblombikba 8 g (vízzel semlegesre, majd abszolút etanollal vízmentesre mosott) szűrő-nedves 10% palládiumfémet tartalmazó aktívszén-katalizátort teszünk és az etanolt melegítéssel és argonárammal elűzzük. Visszafolyató hűtőn keresztül 100 ml 99,5%-os hangyasavat adunk a katalizátorhoz és keverés közben 100°C-on 3,45 g az 5. példában leírtak szerint nyert nyers N-formil-N-norretikulinol 50 ml hangyasavban készült oldatát folyatjuk hozzá. A szuszpenziót 5 órán keresztül keverjük. A reakció vékonyréteg-kromatográfiásan követhető (Kieselgel-réte^; 5 perc ammónia gőzölés; diklórmetán-metanol 10:1 térfogatarányú elegye a futtatószer. Rf N-formil-N-norretikulin>Ri N-formil-N-norretikulinol). A reakció befejeződése után a lehűtött szuszpenzióból a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet vákuumbepárlása után visszamaradó olajat 50 ml diklórmetánban felokijuk, 2-szer 20 nil 5%-os nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és ismét bepároljuk. A maradék olajat metanolból kristályosítva 2,23 g (68%) N-formil-N-norretikuIint [N-forrni!-1-(3 -hidroxi-4'-mctoxibenzil)-7-!iidroxi-6-nictoxi-l ,2,3,4- -tetrahidroizokinolint] kapunk, mely 183—184r'C-on, minden további fizikai és spektroszkópiai adata megegvczik a megfelelő irodalmi adatokkal. [J. Org. Chem. 45, 592 (1980)]. Szabadalmi igénypontok I . Eljárás az 1 általános képletéi vegyiden í előállítására — mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy fonnil-csoport, azzal jellemezve, hogy VI kcp% letlí vegyületel ismert módon levegőálbuborékoltatással éteres oldatban az V képletéi vegyíilelté alakítjuk, majd a kapott V képletéi 3,4-dihidro-papaveraldint szelektív éterhpsílásnak vetjük alá és az így l apon IV képleni 1,2-didehidro-norrctikidinaldiiu 11 képletéi N-norrctikulinná redukáljuk, a kapott; II képletéi vegyiddel szelektív lőrmilezéssel 11 képletét H-formilnorretikulinná alakítjuk, és az így kapott li képlett) vegyületel redukcióval, előnyösen transzfer hidrogénezéssel 1 általános képletéi — mely képletben R jelen lése fonnil-csoport — vegyidetté alakítjuk s kívánt esetben egy ily módon kapott I általános képletéi vegyidéiből a formil-esoporiot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosiiási módja, azzal jellemezve, hogy a szelektív éterhasítást •ÄU ásványi savval végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy 0—150 C között végezzük a reakciót. 4. A 2. és 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítá- 49 si módja, azzal jellemezve, hogy ásványi savként a hidrogénbroinidot vagy kénsavat alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja, azzal jellemezve, hogy a IV képletéi vegeiddel nátrium-bórhidriddel 111 képletéi vegyidetté redukál"■ juk. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato.süási módja, azzal jellemezve, hogy a IV képletéi vegyiddel sósav jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganutositási •ó módja, azzal jellemezve, hogy a ill képletéi vegyidet szelektív formilezését 2—5 szénatomos alkil formiáttal, előnyösen etil lőrmiáüal végezzük. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foga aiositási módjti, azzal jellemezve, hogy a szelektív lőnnilezést i'. j dimetil-formainidban végezz.ük. 9. Az 1. igénypont .szerinti eljárás fogai.atosítási módja, azzal jellemezve, hogy a lí képleté' vegyidet transzfer hidrogéne/éscl hangyasavval, puuádiuinos csontszén katalizátor jelenlétében vége/./iik. 4 1 db éibra
