183523. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-norretikulin előállítására 3,4-dihidro-papaverinből
183 523 Találmányunk tárgya új eljárás az I általános képletű N-riorretikulin-származékok előállítására. Az N-norretikulin [l-(3’-hidroxi-4’-metoxi-benziI)-7-hidroxi-6-rnetoxi-l,2,3,4,-tetrahidroizokinolin] előállítására az irodalomban csupán olyan módszerek ismertek, melyek a megfelelően szubsztittiált fenilecetsavból és feniletilaminból előállított savamid Bischler—Napieralski gyűrűzárásával és az azt követő redukcióval állítják elő a kívánt módon szubsztituált 1 -benzil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin vázat. Ezen elv felhasználásával M. Tomita [J. Pharm. Soc. Japan 80 1238 (I960)] és A. R. Battersby [J. Chem. Soc. 3600 (1964)] 4-benziIoxi-3-metoxifeniletilaminból és 3-benziloxi-4-metoxi-fenilecetsavbôl nyert savamid gyűrűzárása és katalitikus hidrogénezése, majd a benzil védőcsoport eltávolítása után N-norretikulinhoz jutottak. Hasonlóan K. C. Rice [J. Org. Chem. 45 592 (1980)] a vanilinből előállított 4-hidroxi-3-metoxifenil-etilamin és az izovanilinből nyert 3-hidroxi-4-metoxi-fenilecetsav ömlesztésével képezett savamidot, majd ennek gyűrűzárásával és az azt követő nátrium-bórhidrides redukciójával jutott el az N-norretikulinhoz 12 lépéses szintézissel. Azt találtuk, hogy a fent ismertetett módszereknél lényegesen egyszerűbben jutottunk el az N-nofretikulinhoz oly módon, hogy a nagyipari papaveringyártás egyik intermedierjekpnt nagy mennyiségben rendelkezésre álló VI képletű 3,4-dihidropapaverint [ I-(3 ' ,4'-dimetoxibenzil)-6,7-dimetoxi-3,4-c]ihidroizokit)olin] használjuk kiindulási anyagként. Az eljárás mindössze 6 lépésből áll és jelentős előnye az, hogy a választott kiindulási anyag az 1-benzil-izokinolin vázat már készen tartalmazza, csupán a megfelelő szubsztituenseket kell kialakítani. Az irodalomból ismert, hogy az l-(3',4'-dimetoxibenzil)-6,7-dimetoxi-izokinolin szerkezet 7-es és 3'-as metoxicsoportjának szelektív éterhasítását mindezideig nem sikerült megvalósítani [S. Teitel: Heterocycles /, 73 (1973)]. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a VI képletű 3,4-dihidro-papaverinből önmagában ismert úton [T. Kametani: J. Pharm. Soc. Japan 83, 1031 (1963)] levegőátbuborékoltatással éteres oldatban előállított V képletű 3,4-dihidro-papaveraldin[l-(3',4' dimetoxibenzoil)-6,7-dimetoxi-3,47dihidroizokinolin] kívánt szelektív demetilezése a kedvező polarizációs viszonyok következtében sikerrel megvalósítható. A szelektív demetilezést ásványi savakkal, vagy Lewis-savakkal (például alumínium-kloriddal) valósíthatjuk meg. A szelektív demetilezést előnyösen ásványi savakkal, például hidrogén -bromiddal, vagy kénsavval hajtjuk végre, s az N-norretikulinnak megfelelő szubsztitúciójú IV képletű 1,2-didehidro-norretikulinaldinhoz [1 -(3 ' -hidroxi-4 ' -metoxibenzoil)-7-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroizokinolinhoz] jutunk. Az éterhasítás körülményei, elsősorban a reakcióelegy hőmérséklete, az alkalmazott ásványi sav koncentrációja és a reakcióidő nagymértékben befolyásolják a szelektív demetilezési reakció kitermelését. Elsőként sikerült olyan szelektív éterhasítást kidolgoznunk, mely papaverin származékból közvetlenül az N-norretikulin jellegzetes szubsztituenseit a megfelelő pozícióban tartalmazó 1-benzilizokinolin-származékokhoz vezet. Ezek a tények alátámasztják a jelen találmányi bejelentésünkben , ismertetett műszaki megoldásunk gyakorlati jelentőségét. A IV képletű 1,2-didehidro-norretikulaldii átalakítása N-norretikulinná viszonylag egyszerű lépésekkel valósítható meg. Redukcióval, például aálrium-bórhidridet alkalmazva, a III képletű N-norretikulinol [l-(3 '-hidroxi-4'-metoxi-«-hidroxibenzil)-7-lüdroxi-6-metoxi-l ,2,3,4-tetrahidroizokinoliii állít itató elő, melynek etanolamin szerkezeti egysége a további redukcióra nagymértékben érzéketlen. Ezért a szekunder nitrogénatomot formilezzük, így a kapott II képlelű N-formil-N-norretikulinol [N-forrnil-l-(3-hidroxi-4 ' -metoxi-a-hidroxibenzil)-7-hidroxi-6- -metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin] további reduk ciója már megoldható, például transzfer hidrogénezéssel hangyasav és 10% palládium-fémét tartalmazó aktívszén katalizátor jelenlétében jó termeléssel kapjuk az I, általános képletű — mely képletben R jelentése formil-csoport — N-formil-N-norretikulim [N-formil-I-(3 '-hidroxi-4'-metoxibenzil)-7-hidroxi-6- -metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin.] Az N-formil-N-norretikulin savas közegben végzett deformilezése pedig közel kvantitatív termeléssel az I általános képletű — mely képletben R jelentése hidrogénatom — N-norretikulint [ 1 -(3 ' -hidroxi-4 ' -metoxibenzil)-7--hidroxi-6-metoxi-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin] eredményezi. Adott esetben az N-formil-norretikulint önmagában ismert módszerekkel [K. C. Rice, A. Brossi: J. Org. Chem. 45 592(1980)] az I általános képletű — mely képletben R jelentése metil-csoport — retikulinná alakítjuk. Találmányunk szerint úgy járunk el, hogy a VI képletű vegyületet ismert módon az V képletű vegyületté alakítjuk, majd a kapott V képletű vegyületet szelektív éterhasításnak vetjük alá és az így kapott IV képletű vegyületet III képletű vegyületté redukáljuk, a kapott III képletű vegyületet szelektív formikzéssel II képletű vegyületté alakítjuk, és az így kapott II képletű vegyületet redukcióval, előnyösen transzfer hidrogénezéssel I általános képletű — mely képletben R jelentése formil-csoport — vegyületté alakítjuk, és kívánt esetben egy ily módon kapott I általános képletű vegyületből a formil-csoportot eltávolítjuk. Az N-norretikulin fontos kiindulási anyaga a gyógyászatilag kiemelkedő fontosságú kodein és morfin totálszintézisének [J. Am. Chem. Soc., 97, 1239 (1957)]. Az N-formil-norretikulin, az abból redukcióval előállítható retikulin, valamint a deformilezéss -l előállított N-norretikulínból előállítható N-acil-norretikulin származékok morfinándienon struktúrává történő átalakítását a korábbiakban már leírtuk [Tetrahedron Letters 3509 (1980)], így a módszer új morfinalkaloid szintézisnek képezi alapját. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. /. példa 3,55 g (10 mmól) 3,4-dihidropapaveraldint [ l-(3 ' ,4'-dimeloxi-|benzoil)-6,7-dimetoxi-3,4-dihidi oizokinolin] 100 ml 48%-os hidrogén-broinidban 120°C-on feloldunk és az így nyert vörös oldatot 50 percig ezen 5 10 15 20 25 :;o 41; 45 no 60 65 2
