183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására

1

183511

2

l-[3-hidroxi-5-(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-propioniloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

1- 3-hidroxi-5-(4-butiriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-valeriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-izovaleriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

l-|3-hidroxi-5-[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

1- 3-hidroxi-5-[4-(etoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-{3-hidroxi-5-[4-(propoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil]-2-(N-tcrc-butil-amino)-etanol;

1- 3-hidroxi-5-[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino) etanol; l-[3,5-bisz(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;

1- 3,5-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-('N-ciklobutil-amino)-etanol;

1 -{3,5-bisz[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil| -2-(N-ciklobutil-amino)-etanol ;

l-[3-hidroxi-5-(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-propioniloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-cíklobutil-amino)-etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-izovaleriloxi-benzoiloxi)-feniI]-2-(N-ciklobutiI-amino)-etanol;

l-(3-hidroxi-5-[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenill-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;

1- 3-hidroxi-5-[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-ciklobutil-amino)-etanol;

l-[3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-lN-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;

l-[3-hidroxi-5-(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;

1 -[3,5-bisz(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-( 1 -metil-ciklobutil-aminoj-etanol ;

1- 3,5-bisz(4-pivaloiIoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanoI;

1- 3,5-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenilj-2-(N-(l-metil-ciklobutil)-aminoj-etanol;

1- 3,5-bisz[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-[N-(l-metil-ciklobutiI-amino]-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-acetoxi-benzoiloxi)-feniI]-2-[N-(l-metil-ciklobutiI-amino]-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-propioniloxi-benzoiloxi)-fenil]-2- [N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-izovaleriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-[N-(l-metil-ciklobutil-aminoj-etanol;

1- 3-hidroxi-5-[4-(metoxi-karbonil)-benzoiIoxi]-fenil}-2-fN-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol; l-[3-hidroxi-5-[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-[N-(l-metil-ciklobutil-amino]-etanol;

A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületek előnyös csoportjai a következők:

1. Olyan vegyületek, amelyek képletében R jelentése terc-butilcsoport,

2. A II. általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.

3. Az III. általános képletnek megfelelő vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos.

4. A II és III általános képletnek megfelelő olyan vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése pivaloilcsoport.

A találmány szerinti előnyös vegyület a IV képlettel ábrázolható 1 -[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol.

Mivel a találmány szerinti I általános képletű vegyületek legalább egy asszimetriás szénatomot tartalmaznak, a találmány oltalmi körébe tartozik a vegyületek valamennyi lehetséges optikailag aktív formája és a vegyületek racém keverékei. A racém keverék a szokásos módszerekkel resoválható, például valamilyen optikailag aktív savval történő sóképzéssel, majd ezt követő frakcionált kristályosítással.

A találmány oltalmi körébe tartoznak még az I általános képletű vegyületek kristályoldószert tartalmazó formái is, például az I általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1/2, 1 vagy 2 mól vizet tartalmazó hidrátok, vagy az I általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1 mól alifás alkoholt tartalmazó kristályos formák.

35 Klinikai gyakorlatban a vegyületek rendesen szájon át, injekcióval vagy inhalációval adhatók be olyan gyógyszerkészítmény formájában, amely a hatóanyagot az eredeti vegyület alakjában vagy adott esetben valamilyen gyógyszerészetileg elfogadható sója alak- 40 jában tartalmazza valamilyen olyan gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt, amely lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony hígító vagy valamilyen emészthető kapszula. Az ilyen készítmények szintén a találmány tárgyát képezik. A vegyületek hordozó 45 anyag nélkül is használhatók. A gyógyszerkészítményekre példaként tabletták, cseppek, inhalációs célra szolgáló aerosolok, stb. említhetők. Általában a hatóanyag a készítmény 0,05 és 99 közötti, vagy 0,1 és 99 közötti súly%-át alkotja, például injekciós célra szánt 50 készítmények esetében 0,5 és 20 közötti súly°/o-át, és szájon át való beadásra szánt készítmények esetében 0,1 és 50 közötti súly°7o-át.

A találmány szerinti új vegyületek fiziológiásán elviselhető savakkal képzett sóik formájában adhatók 55 be. Alkalmas savak, amelyek erre a célra használhatók: sósav, hidrogén-bromid, kénsav, fumársav, citromsav, borkősav, maleinsav vagy borostyánkősav.

A találmány tárgyát képezik továbbá a hatóanyagként legalább egy találmány szerinti vegyületet vala- 60 milyen gyógyszerészeti hordozóval együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények. Ilyen készítmények szájon át való, bronchialis, végbélen át való vagy parenteralis beadásra szolgálhatnak.

Valamely találmány szerinti vegyületet a szabad bá- 65 zis vagy ennek valamilyen gyógyszerészetileg elfogad3