183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására
183 511 2 ható sója formájában tartalmazó, szájon át való alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények dózisegységének formájában való elkészítése céljából a hatóanyagot valamilyen szilárd, porított hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, valamilyen keményítővel, például burgonyakeményítővel, búzakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, valamilyen cellulózszármazékkal vagy zselatinnal keverjük, és sikosítószereket, például magnézium- vagy kalcium-sztearátot vagy Carbowaxot vagy más polietilén-glikol viaszokat adunk hozzá, és tablettákká vagy drazsécsomagokká préseljük. Ha a drazsék szükségesek, akkor a magokat bevonjuk, például tömény cukoroldatokkal, amelyek gumiarábikumot, talkumot és/vagy titán-dioxidot tartalmazhatnak, vagy könnyen illő szerves oldószerekben vagy szerves oldószerek elegyében oldott valamilyen lakkal. A bevonatokhoz színezékeket is adhatunk. Zselatinból és például glicerinből álló lágy zselatin kapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák készítése céljából a hatóanyagot Cabowaxszal keverjük. Kemény zselatin kapszulák a hatóanyag szilárd, porított hordozókkal, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal készített granulátaumait tartalmazzák, és tartalmazhatnak még magnézium-sztearátot vagy sztearinsavat. A végbélen át való alkalmazásra szolgáló dózisegységek kúpok formájában készülnek, amelyek a hatóanyagot valamilyen Carbowaxszal vagy más polietilén-glikol viaszokkal készült keverékben tartalmazzák. Minden egyes dózisegység előnyösen 1—50 mg hatóanyagot tartalmaz. A szájon át való alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények szirupok, szuszpenzíók vagy emulziók formájában készülnek, körülbelül 0,1—20 súly% hatóanyagot, és kívánt esetben segédanyagokat, például stabilizálószereket, szuszpendálószereket, diszpergáló szereket, ízesítő szereket és/vagy édesítőszereket tartalmaznak. A végbélen át való beadásra szolgáló folyékony készítmények körülbelül 0,1—2 súly°7o hatóanyagot és kivánt esetben még stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazó vizes oldatok formájában készülnek. Injekcióval való parenteralis beadás esetén a hordozó valamilyen steril, parenterialisan elviselhető folyadék, például pirogénmentes víz vagy polivinilpirrolidon valamilyen vizes oldata vagy valamilyen parenterialisan elviselhető olaj, például földimogyoró olaj lehet, és adott esetben stabilizálószereket és/vagy pufferanyagokat is tartalmazhat. Az oldat dózisegységenként alkalmasan ampullákba lehet lezárva, egyegy dózisegység előnyösen 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat. Bronchialis beadás céljára a készítmények alkalmasan valamilyen permet-oldat vagy permet-szuszpenzió formájában készülnek. Az oldat vagy szuszpenzió alkalmasan 0,1—10 súly% hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyagok adagolása széles tartományon belül változhat, és különböző faktoroktól függhet, például az egyes paciensek egyéni szükségleteitől is. Alkalmas szájon át beadható dózistartomány napi 5-től 200 mgig terjedhet. Aerosolos adagolású kezelés esetében az alkalmas dózisegység 0,1—10 mg hatóanyagot tartalmazhat. Egy vagy két ilyen dózisegység adható minden egyes kezeléskor. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmasan úgy formázhatók, hogy ezeken a dózistartományokon belül vagy egyszeri dózisegységekként vagy többszörös dózisegységekként biztosítsák a dózisokat. Az alább a 1. táblázatban közölt vizsgálati eredmények azt jelzik, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek hörgőtágító hatásának kezdete lassabban jelentkezik, mint a terbutalin vonatkozású anyag hörgőtágító hatásának kezdete. Ez a hatásprofil teszi alkalmassá a találmány szerinti vegyületeket magukat nemcsak folytonos fenntartó terápiában való alkalmazásra, hanem akut terápiában is olyan hörgőtágító szerekkel kombinálva, amelyeknél a hatás kezdete gyorsabban jelentkezik. A találmány szerinti vegyületekkel kombinált használatra alkalmas ismert hörgőgörcsoldó hatású vegyületek közül példaként terbutalin, ibuterol, orciprenalin, salbutamol, epinefrin, izoprenalin és efedrin említhető. Ezek a vegyületek tulajdonképpen a következők : epinefrin“ l-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(N-metil-amino)-etanol; izoprenalin= 1 -(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(N-izopropil-amino)-etanol; orciprenalin“ 1-(3,5-dihidroxi-fenil-2-(N-izopropil-amino)-etanol; ibuterol“ l-(3,5-diizobutiriIoxihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol ; terbutalin= 1(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; Salbutamol“ 1 -[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amíno)-etanol; efedrin“ l-fenil-2-(N-metil-amino)-propanol. A következő hörgőgörcsoldó hatású vegyületek szintén használhatók a találmány szerinti vegyületekkel kombinálva: 1 -[3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-cíklobutil-amino)-etanol és l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-[N-(l-metil-ciklobutil)-amino]-etanol. A jelen találmány tárgyát képezik továbbá olyan kombinált gyógyszerkészítmények, amelyek valamely találmány szerinti vegyületet együtt tartalmaznak valamely korábbi hörgőgörcsoldó hatású anyaggal, amelynél a hatás kezdetének fellépése gyorsabb. Valamely I általános képletű vegyületet valamely szokásosan használt előbb említett hörgőgörcsoldó szerrel kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítményben az ismert vegyület súlyaránya az I általános képletű vegyülethez képest alkalmasan 1:2-től 1:5-ig, előnyösen 1:3-tól 1:4-ig terjed. A találmány szerinti vegyületek az alábbi módszerekkel állíthatók elő: a) Egy V általános képletű vegyületet — a képletben R, R1 és R2 jelentése az előbb megadottakkal azonos, és ha R1 hidrogénatom, illetve R1 vagy R2 hidroxilcsoportot tartalmazó csoport, a hidroxil-szubsztituens(ek) védve lehet(nek); R6 jelentése hidrogénatom vagy nitrogén-védőcsoport — redukálunk, és szükséges esetben a jelenlévő védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk. 5 10 1E 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
