183511. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új [(Szubsztituált benzoiloxi)-fenil]-alkil-amino-etanol-származékok előállítására

1

183511

2

sós hörgőgörcsoldókat, amelyek legalább 12 órás klinikailag hasznos hatástartammal rendelkeznek.

A jelen találmány olyan új vegyületeket bocsát rendelkezésünkre, amelyek szájon át beadva hörgőgörcsoldó hatást fejtenek ki, és hatástartamuk legalább 12 óra vagy több. A találmány szerinti vegyületek, amelyek a terbutalin mono- vagy diészterei, emellett csak kisebb mértékű nemkívánt szív- és érrendszerbeli mellékhatásokat okoznak. így a terbutalinnál gyengébb chronotrop és inotrop hatást fejtenek ki. A vegyületek ezenkívül belső hörgőtágító hatást is kifejtenek.

A jelen találmány tárgyát képezik a vegyületek előállítására vonatkozó módszerek, hatóanyagként a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárások és a vegyületek gyógyászati célokra, főként emlősökben hörgőtágításra való alkalmazása. A találmány tárgyát képezi továbbá a vegyületeknek a humán uterus ellazítására való felhasználása és a találmány szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására valamilyen hagyományosan használt hörgőtágító szerrel kombinálva, amit az alábbiakban részletesebben leírunk.

A jelen találmány tárgya eljárás I általános képletű új vegyületek — amely képletben R jelentése terc-butil-, ciklobutil- vagy 1-metil-ciklobutil-csoport ;

R1 jelentése hidrogénatom vagy R2 jelentésével azonos csoport;

R2 jelentése [a] vagy [b] általános képletű csoport, a csoportokban

R3 jelentése hidrogénatom vagy [c] általános képletű csoport, amelyben R5 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent; és

R4 jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport — és gyógyászatiig' elfogadható savaddíciós sóik előállítására.

Az I általános képlet igy felöleli a monoésztereket — azaz olyan vegyületeket, amelyekben a fenilcsoporton 3- vagy 5-helyzetben lévő egyik hidroxil-szubsztituens észteresített, és a másik hidroxilcsoport észteresítetlen — és diésztereket — azaz olyan vegyületeket, amelyekben az alapképletben lévő mindkét hidroxilcsoport észteresített.

Az R1 és R2 csoportokra szemléltető példák a következők :

4-hidroxi-benzoil-, 4-acetoxi-benzoil-, 4-propioniloxi-benzoil-, 4-butiriloxi-benzoil-, 4-izobutiriloxi-benzoil-,

4-valeriloxi-benzoil-, 4-pivaloiloxi-benzoil-, 4-izovaleriloxi-benzoil-, 4-benzoiloxi-benzoil-, 4-karboxi-benzoil-,

4-(metoxi-karbonil)-benzoil-, 4-(etoxi-karbonil)-benzoil-, 4-(propoxi-karbonil)-benzoil-,

4-(izopropoxi-karbonil)-benzoil-csoport.

A találmány szerinti vegyületekre szemléltető példák a következők: l-[3,5-bisz(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(3-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3-hidroxi-5-(4-hidroxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-acetoxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-propioniloxi-benzoiloxi)-feniI]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-butiriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-valeriloxi-benzoiloxi)-feniI]-2-(N-terc-butiI-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-pivaloiloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz(4-izovaleriloxi-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

1- 3,5-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiIoxi]-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-[3,5-bisz[4-(metoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-{3,5-bisz[4-(etoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

1- 3,5-bisz[4-(propoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil)-2-(N-terc-butil-amino)-etanol; l-{3,5-bisz[4-(izopropoxi-karbonil)-benzoiloxi]-fenil}-2-(N-terc-butil-amino)-etanol;

A jelen találmány új, gyógyászati hatású vegyületek előállításával és hatóanyagként ezen új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények készítésével foglalkozik. A találmány szerinti új vegyületek főleg hörgőgörcsoldó hatásúak, és különböző eredetű, főleg 5 asztmás reverzibilis fulladásos tüdőbetegségek kezelésére használhatók. A vegyületek elnyújtott gyógyászati hatással és csekély mellékhatásokkal, főleg csekély szívstimuláló hatással rendelkeznek. A vegyületek még belső hörgőtágító hatással is rendelkeznek. 10

Kívánatos olyan hörgőtágító hatású anyagokat találni, amelyek hosszabb hatástartalmúak, mint a piacon jelenleg hozzáférhető anyagok. A terbutalin néven ismert l-(3,5-dihidroxi-fenil)-2-(N-terc-butiI-amino)-etanol a piacon jelenleg beszerezhető előnyös 15 hosszantartó hatású hörgőtágító anyagok egyike, és többek között a 4 011 258 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közük, hogy gyógyászati hatásának időtartama körülbelül 6—8 óra. Ezt a hatástartamot sok évi klinikai kísérletek megerősítik, 20 és mennyiségileg legalább 2 ng/ml terbutalin szükséges ennek a kívánt gyógyászati hatásnak az eléréséhez. [Hörnblad et al., Europ. J. Clin. Pharmacol. 10, 9—18 (1976)]

Másik hosszú hatású hörgőgörcsoldó vegyület a 25 piacon a salbutamol néven ismert l-[4-hidroxi-3-(hidroxi-metil)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol, mely olyan időtartamú hörgőgörcsoldó hatással rendelkezik, ami körülbelül azonos a terbutalin időtartamával. 30

A szakirodalomban közöltek próbálkozásokat hosszú hatástartamú hörgőgörcsoldó vegyületek előállítására. így Zölss a Sei. Pharm. 32, (2), 76—92 (1964)-ben etanol-amin akkor ismert származékait írja le. Minatoya a bitolterol néven ismert vegyület, az 35 l-[3,4-bisz(4-metil-benzoiloxi)-fenil]-2-(N-terc-butil-amino)-etanol gyógyászati tulajdonságait tárgyalja.

[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 206, No. 3, 515—527], A 748 178 sz. belgiumi szabadalmi leírásban is tárgyalt bitolterol 40 a salbutamoléhoz hasonlítható hatástartammal rendelkezik.

A jelen találmány feladata annak a problémának a megoldása volt, hogy találjunk olyan szájon át hatá-2