183508. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (-)-dihidrotaberszonin előállítására és közvetlen kinyerésére taberszonint tartalmazó növényi magvakból
1 183 508 2 A találmány tárgya új eljárás (-)-dihidrotaberszonin, más néven (-)-vinkadifformin előállítására és közvetlen kinyerésére taberszonint tartalmazó növények, különösen az Amsonia és Voacanga családokhoz tartozó növények magvaiból. Ismeretes, hogy az Amsonia és Voacanga családokhoz tartozó növények magvai jelentős mennyiségben tartalmaznak taberszonint. A taberszonin és a dihidrotaberszonin előnyös kiindulási anyagok különféle eburnánvázas vegyületek, főként a vinkamin és származékai előállítására. Több eljárás ismeretes a taberszonin redukciója útján kapott (-)-dihidrotaberszonin oxidativ átalakítására vinkaminná, ezeknek az eljárásoknak közös jellemzője, hogy jó hozam elérése érdekében csak kielégítő tisztaságú, társalkaloidoktól messzemenően mentes dihidrotaberszonin használható fel kiindulási anyagként a gyógyászati célokra alkalmas vinkamin, illetőleg vinkamin-származékok racionális előállítására. Az eddig leírt és üzemileg alkalmazott eljárásokban a (-)-dihidrotaberszonint mindig a természetes kiindulási anyagokból, az Amsonia- vagy Voacanga-magokból tiszta állapotban izolált taberszoninból állították elő, általában katalitikus hidogénezés útján. A taberszonin kinyerésére ismert eljárások szerint a magokat megőrölték, az őrleményt szerves oldószerekkel extrahálták és a szerves oldószeres kivonatból különféle fáziscserék, kromatográfiás vagy kristályosítási műveletek útján jutottak a taberszoninhoz. így a 712 841 számú belga szabadalmi leírás szerint éterből, petroléterből és etanolból álló oldószer-rendszerrel végzik a taberszonin izolálását; a szerves oldószeres kivonat bepárlása útján kapott amorf maradék, amely a taberszonint még számos társ-alkaloid és egyéb szennyezések kíséretében tartalmazza, csak további tisztítási lépések után redukálható dihidrotaberszoninná és az így kapott dihidrotaberszonint még további tisztítási lépések után lehet csak megfelelő hozammal vinkaminná alakítani. A 164 243 számú magyar szabadalmi leírás az Amsonia-fajok magvainak feldolgozására ismertet egy eljárást, amely szerint a mag-őrlemény alkoholos extrakciója után a kapott nyers alkaloid-keveréket H+ciklusú kationcserélő gyantán tisztítják, majd többszöri fáziscsere útján jutnak a továbbfeldolgozás céljaira alkalmas minőségű taberszoninsóhoz. A 2 418 799 [78 06 130] számú francia szabadalmi leírás szerint a természetes kiindulási anyag extrakcióját bázisos pH-értéknél olyan szerves oldószerrel, például di-izopropgléterrel végzik, amelyben a taberszonin hidrokloridja nem oldódik; a nyers alkaloid-bázis ilyen szerves oldószeres oldatából sósavgáz bevezetése útján választják le a taberszonin sósavas sóját. Az így kapott nyers taberszonin-hidroklorid 75—80%-os hatóanyagtartalmú és így a nagy mennyiségű kísérő szennyezések miatt közvetlenül még nem használható fel továbbfeldolgozásra, hanem még további tisztítási lépéseknek kell ezt a terméket alávetni. Az ismert eljárások közös hátránya tehát, hogy még körülményes tisztítási műveletek mellett is az izolált taberszonin olyan kísérő szennyezéseket tartalmaz, amelyek zavaró hatásúak az így kapott taberszoninból előállított (-)-vinkadifformin vinkamin előállítására való felhasználása során. A találmány célkitűzése olyan új, a fenti hátrányoktól mentes eljárás kidolgozása volt, amellyel a taberszonint tartalmazó növényi magvakból, elsősorban a Voacanga- és Amsonia-félék magjainak őrleményéből egyszerű módon, kevés és technológiailag egyszerű műveleti lépéssel közvetlenül (-)-dihidrotaberszonin alakjában nyerhetjük ki a hatóanyagot, az eddigi eljárásokénál jobb hozammal és a vinkaminná vagy egyéb eburnánvázas vegyületté való továbbfeldolgozáshoz megkívánt tisztasági fokban. A fenti célkitűzéseket minden tekintetben kielégítő találmány két új, az eddigi ismeretek alapján előre nem látható felismerésen alapul: 1) Azt találtuk, hogy ha a növényi kiindulási anyag (mag-őrlemény) ismert módon, szerves oldószerrel való extrakciója és az alkaloidok híg kénsavas vizes oldatba való átvitele útján kapott híg savas vizes alkaloidsó-oldathoz valamely a vizes közegben oldódó magnézium- vagy kalciumsót, célszerűen magnéziumvagy kalcium-acetátot vagy -kloridot adunk, akkor magnéziummal, illetőleg kalciummal képezett csapadék alakjában leválnak az alkaloidok mellől a továbbfeldoigozást zavaró nem alkaloid jellegű felületaktív komponensek. Ez igen előnyös, mert ezek a felületaktív szennyező anyagok a későbbi tisztítási lépések során már nem vagy csak igen körülményesen küszöbölhetek ki és ezért egyrészt csökkentenék a kívánt termék izolálási hatásfokát és szennyezésként jelentkeznének a kristályos termékben, másrészt pedig a továbbfeldolgozás során jelenlétük károsan befolyásolná a redukciós és oxidációs reakciók konverzió-fokát. Megjegyezzük, hogy kalcium-ionoknak különféle szerves szennyezések eltávolítására való alkalmazása önmagában már ismert ugyan, így például a 164 899 sz. magyar szabadalmi leírás szerint ( + )-vinkadifformint és különféle kísérő alkaloidokat tartalmazó, ioncserével már tisztított sósavas alkaloid-oldatokat kalcium-hidroxiddal semlegesítik, amikor is a semleges oldatból a kalcium leválaszt még jelenlévő szennyezéseket a (-)-vinkadifformin mellől. Ezzel szemben itt a még tisztítatlan, savas-vizes nyers taberszonin-oldatot derítjük semlegesítés nélkül kalcium- vagy magnéziumsóval felületaktív szennyező anyagok eltávolítása céljából. b) Felismertük továbbá, hogy ha a felületaktív komponensek és esetleges egyéb leváló szennyezések elkülönítése után kapott, részlegesen tisztított alkaloid-elegyet további elkülönítési műveletek nélkül — célszerűen a híg kénsavas szűrlet meglúgosítása, vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például benzollal történő kirázása és a szerves oldószeres oldat bepárlási maradékának metanollal vagy etanollal való oldása útján — alkoholos oldatba visszük és ezt a nyers alkaloid-elegyet katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, akkor az oldatban főkomponensként jelenlevő taberszonin (-)-dihidrotaberszoninná alakul át és ebben az állapotban akár bázis, akár perklórsavas só alakjában sokkal könnyebben és jobb hatásfokkal izolálható a jelenlevő kísérő szennyezésektől, mintha taberszonin alakjában akarnók izolálni, mint ahogyan azt az eddig szokásos eljárásokban tették. A (-)-dihidrotaberszoninnak és perklorátjának az oldékonysági viszonyai ugyanis nagyobb mértékben térnek el a kísérő szennyezésekéitől és így a (-)-dihidrotaberszonint vagy annak valamely alkalmas savaddíciós 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 ■30 55 60 65 2
