183495. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi- és 17a alfa-hidroxi-D-homo-etiokarbonsavak előállítására
1 183 495 9 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű — mely képletben n jelentése 1 vagy 2, A jelentése III vagy IV képletű csoport és Rí jelentése hidrogénatom vagy meti csoport — 17a-hidroxi- vagy 17a-hidroxi-D-homo-ntiokarbonsavak előállítására, a megfelelő II általános képletű — mely képletben R, és n jelentése a fenti, I jelentése III vagy V képletű csoport és R; jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 6 szénatomos acilcsopcrt — nitrilek hidrolízisével. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a ciánhidrint valamely, legfeljebb 6 szénatomos karbonsav és anhidridje elegyével kezeljü t, perklórsav jelenlétében, szobahőmérsékleten, majd ezután a képződött N-aciI-17/?-karboxamidot a) egy többértékű alkoholban alkálifém-hidroxiddal 150 és 200 °C közötti hőmérsékleten kezeljük, vagy b) elős2ör egy rövidszénláncú alkoholban alkálifém-hidroxi idal kezeljük szobahőmérsékleten, majd egy többértékű alkoholban alkálifém-hidroxiddal 150 és 200 °C közötti hőmérsékleten. Az 1—6 szénatomos acilcsoport alatt a fiziológiásán elviselhető alifás karbonsavak, mint pl. ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav és kapronsav acilcsoportjait értjük. Miescher és mások [Helv. 21, 1317 (1938)] munkái szerint az androsztán sorbeli 17cr-hidroxi 17/?-karbonsavak 17-ciánhidrin-származékok hidrolízisével állíthatók elő, egy 3 lépéses eljárással. E célból a karbonitrilt az első lépésben sósavas etancllal kezelik, amikoris a 3/?-acetoxi-17a-hidroxi-5a-l.lór-androsztán-17/?-karbonsavamid képződik. A második lépésben az így képződök hidroxiamidot metanolos kálilúggal visszafolyató h ítő használata mellett forralják, ekkor a 3/?,17a-dih droxi-5-androsztén-17/?-karbonsav-amidot nyerik. A harmadik lépésben a dihidroxiamidot nátriumpropiláttal a szabad karbonsavvá hidrolizálják. Ennek az eljárásnak azonban az a hátránya, hogy a kívánt sav csak igen alacsony kitermeléssel kapható meg. Saját, ezen eljárás megismétlését ;élzó kísérleteink nem nagyon voltak eredményesek. A találmány feladata egyrészt olyan eljárás kifejlesztése volt, amely kevesebb reakciólépésből áll. Ezt a találmány szerinti a) eljárással értük el. A találmány szerinti b) eljárásban a reakciólépések s rámát ugyan nem csökkentettük, azonban lényegesen nagyobb hozamot értünk el, mint az ismert eljárás hozama volt. A találmány szerinti feladatot úgy oldottuk meg, hogy a ciánhidrint egy legfeljebb 6 szér atomos karbonsav és anhidridje elegyével kezeljü!, perklórsav jelenlétében, szobahőmérsékleten, a 3/?,17a-diaciloxi- N-acil-5-androsztén-17/?-karboxamid, illetve ennek D-homo-homológjai képződése közben, majd az így képződött 17a-aciloxi-N-acil-amidot ,t) valamely többértékű alkoholban kezeljük, 150 és 200 °C hőmérsékleten, alkálifém-hidroxiddal, vagy b) először egy rövidszánláncú alkoholban alkáliférr -hidroxiddal kezeljük szobahőmérsékleten, majd egy többértékű alkoholban alkálifém-hidroxiddal 150 é; 200 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás annyiban meglepő, hogy Miescher és mások hivatkozott mtnkái ismeretében a ciánhidrindiacilátok, és nem az acilamidok képződése volt várható. Az eljárást úgy hajtjuk végre, hogy az 1—6 szénatomos alkánsavak és alkánsavanhidridek elegyét 0,1:100 arányban, előnyösen 1:1 arányban, és 1,1—10 mólekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A savas katalizátorként hozzáadott perklórsavat 0,001—0,1, előnyösen 0,01 mólekvivalens mennyiségben használjuk (a szteroid mólckvivalensére számítva). A képződött acilamid kristályosítással könnyen elválasztható és a következő reakciólépésben felhasználható. E célból az acilamidot az a) eljárás értelmében egy többértékű alkoholban, mint etilén-glikolban vagy glicerinben alkálihidroxiddal, mint kálium- vagy nátrium-hidroxiddal hosszabb ideig melegítjük. Célszerűen 100 °C feletti hőmérsékletet alkalmazunk és a műveletet autoklávban, védőgáz, mint nitrogén jelenlétében végezzük. Az N-acil-17-karbonsavamid átalakítását a találmány b) eljárása szerint a savamid közbenső lépcsőjén keresztül végezzük. Ebben az esetben az N-acil-17- karbonsav-amidot rövidszénláncú alkanolban, így metanolban, alkálifém-hidroxiddal, így kálium-hidroxiddal szobahőmérsékleten kezeljük, majd az így kapott amidot egy többértékű alkoholban magas hőmérsékleten reagáltatjuk alkálifémhidroxiddal. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a kortikoidok és gyulladásgátló hatású szteroidok előállításának közbenső termékei (lásd pl. a 2 538 627, 2539595 és a 2 614079 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratokat). Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás szemléltetését célozzák : 1. példa 3,57 g 3/?-acetoxi-17a-hidroxi-5-androsztén-17-karbonitril 25 ml jégecettel és 25 ml ecetsavanhidriddel .készült oldatához 0,71 ml 70%-os perklórsavat -adunk, és az elegyet 1 órán át 20 °C-on keverjük. A terméket jeges vízzel kicsapjuk, inetilén-kloriddal és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat félig telített nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldatot vákuumban alaposan bepároljuk, és a maradékot metanolból kikristályosítjuk. 3,41 g 208,5—209,5 °C olvadáspontú 3/ö,17a-diacetoxi-N-acetil-5-androsztán-17-karboxamidot kapunk. A) 1,65 g 3/?,17a-Diacetoxi-5-androsztén-N-acetil- 17-karboxamid 100 ml metanollal készült oldatához 11 ml IN kálium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 22 órán át szobahőmérsékleten és argongáz alatt keverjük. A kikristályosodott terméket leszívatjuk és 60%-os metanol-víz-eleggyel mossuk. 1,26 g 308 °C olvadáspontú (bomlik) 3/?,17or-dihidroxi-5-androsztén-17/?-karbonsavamidot kapunk. 1,10 g 3/?,17«-dihidroxi-5-androsztén-17/?-karbonsavamid 150 ml etilénglikollal készült oldatához 7,0 ml vízben oldott 3,2 g kálium-hidroxidot adunk és forgó autoklávban 72 órán át 170 °C-on nitrogénatmoszférában reagáltatjuk az elegyet. A reakcióelegyet 20 °C-ra hűtjük és 70 mi metanollal hígítjuk. Tisztítás céljából ezt az oldatot anioncserélő oszlopra töltjük, és a semleges részt 600 ml metanollal végzett mosással 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 65 2
