183494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liofilizált béta-laktám gyógyszerkészítmény stabilizálására
1 183 494 2 7. példa A 6. példa szerint járunk el, de a 0,lí g glükóz helyett 0,3 g fruktózt, 0,3 g mannitot vagy 0,1 g mannózt adunk a készítményhez; a színképződés, dekarboxileződés és bomlás az előbbihez hasonló. 8. példa 100 g I általános képletű vegyület dinátriumsója (Ar — 4-hidroxi-2-fluor-fenil, Hét ■= 2-metil-l ,3,4- -tiadiazol-5-il) lés 30 g szorbit 250 ml ii jekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldalát liofilizáló tálcán megfagyásig hütjük, majd a vizet nagyvákuumban szublimáljuk; a maradék a készítmény liofilizált stabil tömege. Ez a termék a 4. példában leírthoz hasonló figyelemreméltó stabilitást mutat elszíneződéssel, dekarboxileződéssel és bomlással szemben. A terméket száraz argonnal töltött 300 ml-es tartályba töltöttük, szorosan lezártuk, és két éven át 0 °C-on tartottuk sötét helyen; ez alatt az idő alatt nagyon csekély bomlást észleltünk. A tárolt anyag vízben újraoldható klinikai célra alkalmas injekciós oldatok vagy különböző nagyságú liofilií ált ampullás készítmények előállítására. 9. példa A 8. példa szerint eljárva, de 30 g szorbit helyett 15 g glükózt vagy 25 g mannitot használva, az elszínező- 5 dés, dekarboxileződés és bomlás hasonló alakulása figyelhető meg. 10 10. példa Az előző példákban leírtakhoz hasonló módon eljárva, az I általános képletű vegyület dinátriumsójá- 15 nak (latamoxef) stabil liofilizált készítményeit állítjuk elő arabinózt, dulcitot, fruktózt, glükózt, inozitot, maltózt, mannitot, mannózt, szorbitot, szorbózt, xilitet vagy xilózt használva stabilizálószerkcnt; mindezekkel 5 hónapig, 40 °C-on való tárolás alatt jelentős 20 mértékben megakadályoztuk az elszíneződést. Az adalékok közül kiváló hatásúak az arabinoz, a fruktóz, a mannit, a szorbit, a szorbóz, a xilit ér. a xilóz. A maltóz gátló-stabilizáló hatása sokkal kisebb. Az 1. táblázat szerint a felsorolt cukrok és cukoralkoholok 25 minimálisra csökkentik a kémiai bomlást és a készítményt megóvják az elszíneződéstől. 7. táblázat: A stabilitási vizsgálatok eredményei Minta száma Adalék (15 s%/s) 5 havi, 40 “C-on való tárolás után 1. általános képletű vegyület dinátriumsója (%) Dekarboxileződött vegyület (%) Elszíneződés gátlása í. dulcit eredeti érték 100,00 0,75 * * tárolái után 88,41 4,46 2. inozit eredeti érték 100,00 0,83 * * tárolá; után 91,34 4,31 3. mannit eredeti érték 100,00 0,73 * * * tárolá; után 89,62 3,82 4. szorbit eredeti érték 100,00 0,80 tárolá; után 89,42 3,59 5. xilit eredeti érték 100,00 0,52 îk tárolá; után 88,86 3,76 6. arabinóz eredeti érték 100,00 0,62 * * * tárolá; után 90,59 2,98 7. fruktóz eredeti érték 100,00 0,52 íjí tárolá; után 91,94 3,40 * * 8. glükóz eredeti érték 100,00 0,63 tárolái után 92,81 3,67 9. maltóz eredeti érték 100,00 1,02 */— tárolá:. után 89,94 4,83 10. mannóz eredeti érték 100,00 0,66 * * tárolás után 92,40 3,44 sfe tf: 11. szorbóz eredeti érték 100,00 0,58 tárolá:. után 91,83 3,35 12. xilóz eredeti érték 100.00 0,94 '■& b tárolá:. után 90,98 3,17 — (kontroll) eredeti érték 100,00 1,21 — tárolá:: után 87,12 5,69 A dínátriumsó és a dckarboxileződött termék %-cs mennyiségét nagyteljesítményű folyadék kromotográfiával határoztuk meg. Az „Elszíneződés gátlása” oszlopban a stabilizáló ;zer-adalék hatása a következő: * * * kiváló * * mérsékelt * /— kielégítő — elégtelen. 4
