183494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liofilizált béta-laktám gyógyszerkészítmény stabilizálására
1 133494 2 A találmány szerinti steril körülmények között előállított készítményt injekciós célra alkalmas folyadékban, például desztillált vízben, fiziológiai sóoldatban oldhatjuk, amely kívánt esetben valamely más hatóanyagot, szokásos injekciós adalékot, fájdalomcsillapítót stb. is tartalmazhat, és a baktériumos fertőzés leküzdésére intravénásán vagy intramuszkulárisan adhatjuk be. Az 1. ábra az I általános képletű baktériumellenes vegyület dinátriumsója (Ar — p-hidroxi-fenil. Hét — l-metil-5-tetrazolil) stabilizálószerként mamuttal készült keverékének (készült az 1. példában leírtak szerint) kiváló stabilitását mutatja, összehasonlítva a mannit nélküli kontrollanyag stabilitásával. Az ordináta-tengelyen az antibiotikumsó maradékát tüntettük fel az eredeti mennyiség %-ában. A %-os érték nagyjából megfelel a kezdeti baktériumellenes hatás %-ában kifejezett hatásnak; ezeket az értékeket az Escherichia coli 7437-tel szembeni minimális gátlási koncentrációból határoztuk meg 25 °C-on 2 évig tartó tárolás alatt. A 2. ábra az 1. példa szerint készült termék kémiai stabilitását ábrázolja (stabilizátor : mannit) a mannit nélküli összehasonlító mintáéhoz képest. Az ordinátatengelyen a 2 évig, 25 °C-on tartó tárolás utáni dekarboxileződött termék tartalom %-os mennyiségét jeleztük, a nagy pontosságú folyadék kromatográfiás vizsgálataink szerint ez a termék eredetileg nem volt kimutatható a készítményben. Látható, hogy a mannit jelentékeny mértékben akadályozta a bomlást. A következő példák a találmány megvalósítását mutatják be. A rövidítések jelentése a szokásos. A vegyület százalékos mennyiségét nagyteljesítményű folyadék kromatográfiával határoztuk meg, és a megfelelő kezdeti értékre vonatkoztattuk. 1. példa 1,084 g I általános képletű vegyület (Ar — p-hidroxi-fenil, Hét — l-metil-5-tetrazolil) dinátriumsója és 0,16 g mannit 3 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldatát ampullába töltve —35 °C-on megfagyasztjuk, majd a vizet nagyvákuumban szublimáljuk; stabil liofilizált készítmény marad vissza. 4 hétig 50 °C-on tartva, a mannit nélküli összehasonlító minta mély ibolyaszürke vagy sárgás színűvé válik, míg a stabilizált termék színtelen marad. Ezenfelül a dekarboxileződés felére csökken, a maradék I általános képletű vegyület mennyisége 92,6%, a hat havi, 45 °C-on végrehajtott tárolás után az összehasonlító készítményben talált 84,5%-hoz képest. Ez idő elteltével a stabilizált készítményben csak lassabb bomlás figyelhető meg. A terméket öt súly% fiziológiás sóoldatban feloldottuk, és naponta kétszer intravénásán adtuk be egy Staphylococcus aureus okozta felső légzőszervi megbetegedésben szenvedő betegnek. 2. példa Az 1. példa szerint járunk el, de a 0,16 g mannit helyett 0,16 g xilitet vagy 0,16 g glükózt hozzáadva, a színképződés, dekarboxileződés és bomlás hasonló gátlását észleljük. 3. példa Az 1. példa szerint járunk el, de a 0,16 g mannit helyett 0,5 g inozitot vagy 0,5 g fruktózt hozzáadva, a színképződés, dekarboxileződés és bomlás hasonló gátlását észleljük. 4. példa 1,08 g I általános képletű vegyület dinátriumsója (Ar “ p-hidroxi-fenil, Hét =* 1,3,4,-tiadiazol-2-il) és 0,16 g szorbit 3 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldatát ampullában megfagyasztjuk, majd nagyvákuumban kiűzzük belőle a vizet, és így stabil, liofilizált készítményt kapunk. A szorbit nélküli összehasonlító készítmény 4 heti, 50 °C-on való tárolás után mély szürkéslila és sárgás színűvé válik, míg a fenti módon készült stabilizált termék mentes marad az elszíneződéstől. Ezenfelül jelentősen csökken a dekarboxileződött termék mennyisége is; az I általános képletű vegyület dinátriumsójának mennyisége a stabilizált készítményben 90%, míg az. összehasonlító készítményben 84,5%, szobahőmérsékleten, 6 hónapon át való tárolás után. Hosszabb időn át való tárolás esetén csak csekély további bomlás észlelhető. A terméket 20 s% fiziológiai sóoldatban feloldva naponta három alkalommal intravénás cseppinfúzióval adtuk be egy Pseudomonas aeruginosa okozta húgyúti fertőzésben szenvedő betegnek. 5. példa A 4. példa szerint járunk el, de a 0,16 g szorbit helyett 0,2 g fruktózt, 0,5 g xilitet vagy 0,15 g mannitot alkalmazunk; a színképződés, dekarboxileződés és bomlás gátlása hasonló. 6. példa 1,09 g I általános képletű vegyület dinátriumsója (Ar — p-hidroxi-fenil, Hét2-metil-l,3,4-tiadiazol-5 -il) és 0,16 g glükóz 4 ml injekciós célra alkalmas desztillált vízzel készült oldatát ampullában megfagyasztjuk, majd a vizet nagyvákuumban szublimáljuk, és így stabil liofilizált készítményt kapunk. 4 hétig, 50 °C-on tárolva a glükózt nem tartalmazó összehasonlító anyag mély szürkéslilára színeződik el, míg a fenti módon készült stabilizált termék nem színeződik el. Jelentősen csökken a dekarboxileződött termék mennyisége. A hat hónap múlva talált változatlan vegyületmennyiséggel jellemezhető termékstabilitás javult, a stabilizált készítmény további bomlása nem észlelhető. A terméket négy súlyrész fiziológiás sóoldatban oldottuk, lidokain injekciós készítménnyel kevertük össze, és intramuszkulárisan adtuk be sebészeti műtétéi áteső kisgyereknek, Gram-pozitív vagy Grain-negatív baktériumos fertőzés megelőzésére. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
