183494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás liofilizált béta-laktám gyógyszerkészítmény stabilizálására
183494 ? l A találmány tárgya eljárás stabilizált, liofilizált yö-laktám-antibiotikum készítmény előállítására, amelynek antibiotikum komponense az I általános képletű 7/?-(or-karboxi-a-aril-acetamido>7a-metoxi-3- -heterociklusos-tiometil-l-detia-l-oxa-l-cefém-4-karbonsav alkálifémsója, és stabilizálószeiként, elsősorban a kék elszíneződés megakadályozáíára, valamely mono-vagy diszacharidot vagy cukoralkoholt tartalmaz. Az I általános képletben Ar adott esetben halogénatommal szubsztituált p-hidroxi-fenil-csoportot és Hét adott esetben 1—4 szénatomos al élcsoporttal szubsztituált tetrazolil- vagy tiadiazolil-csoportot jelent. Az I általános képletű vegyület alkálifémsóját tartalmazó liofilizált készítmény 2 havi, szcbahőmérsékleten, vagy 2 napi, 40 °C-on való tárolás után sötét ibolyakékre színeződik el. Ehhez a jelenséghez legalább egy p-hidroxi-aril-, egy oldallánc-karboxilát-, egy 7a-metoxi- és egy 3-heterociklusos tiometil-csoport jelenlétére van szükség. Néha a készítmény színe világos, és sárgássá válik. Ezenfelül ál alában megfigyelhető más bomlási folyamat is, például széndioxid lehasadása az oldallánc karboxilcsoportjáról, valamint a baktériumellenes hatás csők! enése. Megállapítottuk, hogy a bomlás valamely monovagy diszacharid vagy 4—8 szénatomos mikoralkohol hozzáadásával megakadályozható. Az alkálifémsó lítium-, nátrium- vagy káliumsó lehet; mono- vagy di-só vagy ezek keverékei egyaránt lehetségesek. Találmányunk szerint valamely cukor vagy cukoralkohol megakadályozza a fent említett elszíneződést. A cukoralkoholok általában 4—8 szénatomosak, elsősorban hat szénatomosak, ilyen például az arabit, dambonit, dulcit, inozit, mannit, ononit, pinit, kvercit, szeszkvit, szorbit, viburnit, xilit, ciklohexánpcntolok, stb. A cukoradalékok mono- vagy diszacharidok, mint például az allóz, altróz, arabinóz, fruktóz, galaktóz, glükóz, gülóz, idóz, laktóz, lixóz, maltóz, mannóz, ribóz, ribulóz, szedoheptuloz, szorbóz, szukróz, tagatóz, talóz, xilóz. A felsorolt vegyiiletek közül fiziológiailag inaktív mannit a leghatásosabb és klinikáikig legmegfelelőbb a kezelendő személyen jelentkező hatások elkerülése szempontjából. A glükóz például ugyanolyan hatásos, mint a mannit, de tápanyag, és növeli a vércukorszintet. Ezért a mannit előnyösebb a glükóznál. Az I általános képletű vegyiiletek és sóik hatásos baktériumellenes szerek (Kokai 133 997/1977, 84987/1978, 19990/1979, 36287/1979 izániú japán közzétett szabadalmi bejelentések.) Az I általános képletű vegyületek alk ilisóként nehezen kristályosodnak, és tárolásra vagy klinikai alkalmazásra liofilizálják őket. Néhány heti tárolás után azonban, vagy gyorsító körülmények között, tartósan sötét ibolyaszínűvé válnak, néh i sárgásszürke szín kíséretében. Megállapítottuk, hogy az oldallánc karboxilcsoportjáról széndioxid hasad le; ezt a megfelelő dekarboxilezett vegyület kimutatásával igazo tűk. A fent említett időszak alatt bomlásnak indul keverékből nagy pontosságú folyadékos kromatográ 'iával a megfelelő heterociklusos tiolvegyületet is sikerült kimutatni. A liofilizált készítmények baktériumellenes hatása a kezdeti értékről jelentősen csökken, ha nem adnak hozzájuk stabilizáló adalékot. Találmányunk szerint a bomlás elkerülhető vagy minimumra csökkenthető a felsorolt stabilizátorok hozzáadásával. A stabilizáló vegyület hatásossága akkor jelentős, ha a stabilizálószer és a baktériumellenes vegyület szoros kapcsolatban állnak egymással. Ez azt jelenti, hogy nagyon korlátozott stabilitás figyelhető meg, ha az I általános képletű vegyület porított alkálifémsóját és a porított stabilizálószert mechanikusan összekeverjük. Ezért a stabil liofilizált készítményt előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a baktériumellenes vegyület és a stabilizálószer vizes oldatának elegyét fagypontig hűtjük, majd ismert módon liofilizáljuk. A fentemlített sötét ibolyakék elszíneződés találmányunk szerinti megelőzési módját az ismert irodalmi adatok szerint eddig sem nem tanulmányozták, sem le nem írták. Ugyanígy nincs utalás a cukornak vagy cukoralkoholnak a penicillin vagy cefalosporin fenil-malonil-oldallánc dekarboxileződését és az olyan bomlás megakadályozását illetően sem, amelynek során a cefalosporin 3-helyzetéből vagy az 1 detia-l-oxa-3-cefém-vegyületekből heterociklusos tiolvegyület keletkezne. A liofilizált készítményt általában tálcás, porlasztásos, ampullás vagy ezekhez hasonló, ismert módszerekkel állítjuk elő úgy, hogy az oldat elegyét 0 °C alatti hőmérsékleten, például —-5——80 °C hőmérsékleten megfagyasztjuk, majd a fagyott anyag megszárítására nagyvákuumban szublimáiással eltávolítjuk belőle az eredetileg benne lévő vizet; így a találmány szerinti stabilizált, liofilizált baktériumellenes hatású készítményt kapjuk. A szublimációs hő enyhe külső hűtéssel megelőzhető ellensúlyozható. Az elszíneződés jelentős mértékben megelőzhető, ha a baktériumellenes só 1 s°/o-ára számítva 0,05 s% vagy ennél több stabilizálószert használunk. A kémiai bomlás megelőzésére ls% baktériumellenes szert 0,1—1 s% stabilizátorral keverünk. 1 s%-nál több stabilizálószer alkalmazása ugyancsak megakadályozza az elszíneződést, a kémiai stabilitásra viszont ellenkező értelemben hat, ugyanis nem késlelteti, hanem előmozdítja a baktériumellenes só vegyi bomlását. Ez a megfigyelés arra mutat, hogy a stabilizálószernek az elszíneződésre, illetve a kémiai stabilitásra gyakorolt hatása eltérő jellegű folyamatokra alapszik. Ennek megfelelően jó eredmények érhetők el 0,1—1 s% mennyiségű stabilizálószer-adalékkal. A találmány szerinti tartósított, liofilizált készítmény például intravénás vagy cseppinfúziós beadásra alkalmas, mivel vízben nagyon jól oldódik, és steril termékké dolgozható fel. Ugyancsak alkalmas nagy mennyiségben, hosszú ideig való tárolásra. A terméket előnyösen jól ledugaszolt tartályban, hűvös helyen, például 10 °C alatti hőmérsékleten, nedvességtől vagy erős fénytől elzárva tároljuk, előnyösen közömbös gáz, például argon, nitrogén, széndioxid alatt. r 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6*5 2
