183493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás uj adenin -nukleozid-származékok előállítására
1 183 493 2 A jelen találmány tárgya eljárás új adenin-nukleozid-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Pontosabban, a jelen találmány tárgya eljárás vidarabin és karboeiklusos analógja, a ciklaradin új észtereinek előállt' ására, amely észtereket vírusellenes hatással rendelkező anyagoknak találtunk. A szakterületen ismert adenin-nukleozid a 9-(/?-D-arabino-furanozil)-adenin, amelyet vidarabinnak vagy ara-A-nak is neveznek. A vidarabinról ismert, hogy vírusellenes hatású. A szakterületen ismert a vidarabin karboeiklusos analógja is, amel/ analógot és előállítását a 4,158 562 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Med. C tem., 20, 612 (1977)-ben írnak le. A 9-[2a,3/?-dihidrox -4«-(hidroxi-metil)-ciklopent-la-il]-adenin karboeiklusos analóg ciklaradin vagy C-ara-A néven ismert. A ciklaradin in vitro vírusellenes hatást mutatott. Felfedeztük, hogy az előbb említett aclcnin-nukleozidok származékainak egy speciális új csoportja, többek között, különösen hasznos in vivo vírusellenes hatást fejt ki. Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljárás I általános képletű új adenin-nukleozidok — amely képletben Q jelentése oxigénatom vagy metiléncsöpört; és Rx, Ry és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy R)—O—R2—CO— általános képletű alkoxi-alkanoil-csoport, azzal a megkötessél, hogy az Rx, Ry és Rz szubsztituensek közül legalább egy jelentése Ri~ O— R2— CO— általános képletű alkoxi-alkanoil-csoport, amelyben az alkilcsoport jelentésű R, csoport és az alkadiil-csoport jelentésű R2 csoport egymástól függetlenül 1—4 szénatomot tartalmaz — előállítására. Az R, csoport lehet metil-, etil-, propil-, butil-csoport, beleértve ezek megfelelő elágazó láncú izomereit is, míg az R2 csoport a felsorolt alkilcsoportok megfelelő alkadiil-analógja lehet. Előnyösen Rx jelentése Rí-O—R2—CO— általános képletű csoport, és Ry és Rz jelentőse hidrogénatom. Az Rí és R2 csoportok jelentése előnyösen metil-, illetve metilén-csoport. Előnyös I általános képletű vegyületex a monoészter-származékok, azaz olyan származékok, amelyekben Rx jelentése R! —O—R2—CO— általános képletű csoport, és Ry és Rz jelentése hidrogénatam. Különösen előnyös vegyület £ vidarabin 5 '-(metoxi-acetil)-észtere és karboeiklusos analógjának, a ciklaradinnak az 5 '-(metoxi-acetil)-észtere, amelyet másképp 4'-(metoxi-acetoxi-netil)-ciklaradinnak neveznek. Más tipikus vegyületek a következők: 9-(/?-D-arabinofuranozil)-adenin-5 '-(7-hexiloxi-heptanoát); 9-(/!?-D-arabinofuranozil)-adenin-5 '-(<t-propoxi-butirát); 9-03-D-arabinofuranozil)-adenin-5 ' - (4-etoxi-butirát) és 9-(/?-D-arabinofuranozil)-adenin-3 ',5 '-di-0-(5-etoxi-valerát), valamint a megfelelő ciklaradin-észterek. Az I láltalános képletű adenin-nukleo úd-származékok előállítására az I általános képletnek megfelelő olyan vegyületet, amelynek képletében Rx, Ry és Rz legalább egyike hidrogénatom, vagy reakcióképes származékát egy R, —O—R2—COOH általános képletű alkoxi-alkánsavval — Rí és R2 a fent megadott — vagy reakcióképes származékával egy vagy több hidroxilcsoporton észterezünk, majd a kapott 1 általános képletű észtert elkülönítjük. Az észterezés pontos módja minden egyes esetben jól ismert faktoroktól függ, például a kérdéses hidroxilcsoport reakcióképességétől, az észterező ágens természetétől, az észterezési körülményektől. A megfelelő hidroxilcsoport észterezését végezhetjük átészterezéssel vagy hasonló reakcióval vagy a megfelelő alkohol valamilyen halogénszármazékán keresztül, és a kívánt reakciót ebben az esetben a halogénszármazéknak a megfelelő alkoxi-alkánsav valamilyen fémsójával való reagáltatással hajtjuk Ívégre. A speciális kiindulási anyag észterezése, amint említettük, a megfelelő alkoxi-alkánsavval vagy ennek valamilyen reakcióképes származékával végezhető. Erre a célra bármely olyan szokásos származék használható, amely származék tulajdonságai jól ismertek a szakterületen járatos személyek előtt. Általánosan használt származékként például a sav halogenid-származéka említhető, amellyel úgy hajtjuk végre az észterezést, hogy a halogenid-származékot reagáltatjuk a vidarabin vagy ciklaradin kiindulási anyag hidroxilcsoportjával. Amint a fenti leírásból nyilvánvaló, a kívánt észtercsoport bevitelére alkalmas bármely módszer használható a találmány szerinti vegyületek előállítására. Az olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rx jelentése alkoxi-alkilcsoport, és Ry és Rz jelentése hidrogénatom, úgy állíthatók elő, hogy a kívánt alkoxi-alkanoil-halogenid megfelelő moláris mennyiségét adjuk a vidarabin vagy cikloradin valamilyen nem reakcióképes nemvizes (előnyösen vízzel elegyedő) oldószerrel, például dimeűl-formamiddal, dimetil-acetamiddal, tetrahidrofuránnal vagy piridinnel készült oldatához. A reakcióelegyet utána alacsony hőmérsékleten, például 4 °C-on, keverjük 18—24 órán át. A reakciót utána víz vagy vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával leállítjuk, majd ezt követően a kapott észtert szokásos módon elkülönítjük, és tisztítjuk. Megfelelő mennyiségű alkoxi-alkánsav-halogenid alkalmazásával egy, két vagy három mólekvivalens kívánt alkoxi-alkanoátcsoport vihető be a vidarabin vagy ciklaradin molekulába, a monoésztert, diésztert, diésztert vagy triésztert képezve. Olyan esetekben, amikor az illető termék észterek keveréke, például monoészter és diészter keveréke, a kívánt észternek a termék-keverék^, való elválasztása ismert módon, például kromatográfiás módszer alkalmazásával végezhető. Ha vegyes észterek szükségesek, azaz egynél több savval képzett di- vagy triészter-származékok, akkor egy mono- vagy diészter kiindulási anyagot reagáltatunk a mono- vagy diészter kiindulási anyag előállítására használttól eltérő sav-halogeniddel. Továbbá, ha egy viszonylag kevésbé reakcióképes hidroxii-csoportot, például egy szekunder hidroxilcsoportot kell észterezni egy másik hidroxilcsoport jelenlétében, amely viszonylag reakcióképesebb, például egy primer hidroxilcsoport, akkor a reakcióképesebb hidroxilcsoportot ismert módon védjük az észterezés alatt, majd ezt követően eltávolítjuk a védőcsoportot. Az I általános képletű vegyületek előállítását a következő példákkal szemléltetjük: 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
