183441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoxin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 441 2 A szcszkvioxalát formájában levő 4,5-dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2- -metil-piridinnel (a továbbiakban A vegyidet) végzett farmakológia! tesztek azt mutatták, hogy ez a vegyidet 2 mg/kg-os dózisnál a-antiadrenerg tulajdonságokkal, és 0,1-0,2 mg/kg-os dózisnál antihipertenzív hatással rendelkezik, mindkét hatást kutyáknak intravénás úton adagolva határoztuk meg. Hasonlóképpen a dihidroklorid formájában levő 4,5- -dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-metoxi-fenoxi-etil-amino-propoxi]-2-metil-piridinnel (a következőkben U vegyidet) végzett tesztek megnyújtott a-antiadrenerg hatást mutattak 0,5 mg/kg-os dózisnál, intravénás úton adagolva kutyáknak. A találmány szerinti vegyületekkel a kardiovaszkuláris és központi idegnyugtató hatás megállapítására végzett tesztek eredményeit a következőkben foglaljuk össze. A. Antiadrenerg tulajdonságok Ennek a tesztnek az volt a célja, hogy tisztázzuk a vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását (an ti-a-hatás) a vizsgálati körülmények között, amikor a vérnyomásemelkedést epinephrin segítségével hoztuk létre, valamint a vegyülettel pulzusszámcsökkentő hatását (anti-ß-hatás), amikor a vérnyomásemelkedést és pulzusszámemelkedést epinephrin segítségével hoztuk létre. A vizsgálatokat kutyákon végeztük, amelyeket előzőleg 30 mg/kg pentobarbittal és 1 mg/kg atropinnal érzéstelenítettünk.- Anti-a-hatás Minden kutyánál megállapítottuk azt az epinephrin dózist, amely reprodukálható, mintegy 100 Hgmm artériás vérnyomásemelkedést okozott (5 és 10 jug/kg között). Ezután az így meghatározott mennyiségű epinephrint adagoltuk, majd intravénás úton a tanulmányozott vegyületet. Ezután mértük a tanulmányozott vegyület által okozott hipertenzív hatását az előzőleg megállapított (mintegy 100 Hgmm) hipertenzióval összevetve. — A nti-ß-hatds A fent leírt teszt folyamán az epinephrin reprodukálható, mintegy 70/perc pulzusszámemelkedést okozott. Mértük a tanulmányozott vegyület által okozott pulzusszámcsökkentő hatást az előzőleg megállapított (mintegy 70/perc) szapora szívveréssel összevetve. Az eredményeket mindkét esetben a következőképpen fejeztük ki : + 50%-os csökkenés a vérnyomás vagy pulzusszámemelkedésben ++ 50%-os csökkenés a vérnyomás- vagy pulzusszámemelkedésben, +++ A vérnyomás- és a pulzusszám-emelkedés szinte teljes elfojtása. Az oxálsavas só formájában levő (I) általános képletű vegyülettel a következő eredményeket kaptuk. R R> Dózis (mg/kg) Anti-üliatás Ant behatás Vegyület hatás 1. képlet H 10 + 4 + 4 A 2. képlet H 3,5 + 4+ + 4+ B 3. képlet H 10 + 4 + 4 C 4. képlet H 10 4+4-4 + D 5. képlet H 7.5 + 4+ 4 E 6. képlet H 10 + 4 + 4+ F R Ri Dózis (mg/kg) Anti-ahatás Anti-j3-hatás Vegyület hatás 7. képlet H 2 +4 + 4 G 8. képlet H 10 4+ 4 + H 9. képlet H 10 4+ 4 I 10. képlet H 10 +4+ 4 J 11. képlet H 10 4+ 4 + K 12. képlet H 10 +4+ 4+ L 13. képlet H 10 4+ d M 14. képlet H 7 + 4 + 4+ N 15. képlet H 2 +4+ 4+ P 1. képlet CONHCH3 10+++ 0 Q 7. képlet CONHCH3 10+4 0 R 15. képlet H 10 +4+ 4+ S(x) 16. képlet H 10 4+ 4+ T 2. képlet H 10 +4+ 4+ U(xx) 17. képlet H 10 4+ 4 W (x) bázis formájában (xx) dihidroklorid formájában B. A ntihipertenziv hatás a) Hipotenzió érzéstelenített kutyáknál A hipotenzív hatást legalább egy órával az intravénás úton adagolt tanulmányozott vegyület beadása után mértük kutyákon, amelyeket előzőleg pentobarbitallal (30 mg/kg) érzéstelenítettünk és atropinnal (1 mg/kg) kezeltünk. A combcsonti artériában mértük az artériás vérnyomást. Az eredményeket a következőképpen fejeztük ki: ++ kitartó csökkentő hatás az artériás vérnyomásnak mintegy 30%-ában. + rövid ideig tartó csökkentő hatás az artériás vérnyomás mintegy 20%-ában. A kísérleteket a fenti A — W vegyületekkel, valamint a következő vegyület dioxalátjával végeztük: R Rt vegyület 18. képlet A következő eredményeket kaptuk: H X Vegyület Dózis (mg/kg) Artériás vérnyomás csökkenése A 2 4+ B 3,5 4 E 10 4 G 1 4+ F 10 4 X 10 4 b) Hipotenzió Okamoto patkányoknál Az ebben a kísérletben használt patkányok olyan fajhoz tartoztak, amelyet speciálisan magasvérnyomással rendelkező állatok produkálására tenyésztettek ki. Az állatok artériás vérnyomását megmértük (mintegy 180 Hgmm) a teszt elején, majd a tanulmányozott vegyületet adagoltuk. Az artériás vérnyomáscsökkenést mértük minden órában a kérdéses vegyület beadása utáni 6. órától kezdve. A találmány szerinti vegyületek közül az A vegyületet *aláltuk a legaktívabbnak akut kezelésben, orálisan adagolva. Ez a vegyület 25 mg/kg-os dózisnál hozta létre a maximális, 21 Hgmm vémyomáscsökkenést. Krónikus kezelésnél, amely egyetlen adagolásból állt, az A vegyület 50 mg/kg-os dózisnál bizonyult aktívnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
