183441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoxin-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 183 441 2 C. Reserpinszeríí tulajdonságok Ezeket a tulajdonságokat úgy határoztuk meg, hogy érzéstelenített kutyáknak beadtunk 1,2 és 4 mg/kg vizsgálandó vegyületet. A következő paramétereket határoztuk meg: 5 — pulzusszám-emelkedés dP — a — érték emelkedésének meghatározása annak maxidt mumánál, azaz a bal szívkamra nyomása maximális 10 derivátumának változása az idő függvényében. A derivátum az összehúzódóképesség indexét adta. A kísérleteket az A—X vegyületekkel, valamint a következő vegyület oxalátjával végeztük: ________R________Rí_________Vegyület_________ 15 19. képlet; H Z Az eredmények azt mutatták, hogy az A, C, E, J, L, M, P és Z vegyületek a pulzusszám és a szívizom összehúzódóképességének 10—30%-os fokozódását okozták 1 20 mg/kg dózis esetén. Nagyobb dózisnál a fenti hatások nem jelentkeznek, sőt éppen visszafordulnak. Ezek a hatások az olyan kutyáknál, amelyek előzőleg reserpint kaptak, elfojtódtak. Ezt mutattuk ki az A ve- 25 gyülettel kapcsolatban. Ezért ezeket a hatásokat a katekolamin intragranuláris tartalékának felszabadulása okozza, amint ez a reserpin-származékok esetén antihipertenzív hatás bekövetkezésekor történik. 30 D. Központi idegnyugtató tulajdonságok A vizsgálandó vegyület intragasztrinális adagolása után fél órával egy csoport egeret egy konténerbe he- 35 lyeztünk, amelyet fénysugárra] megvilágítottunk. Fotoelektromos cella segitségével felvételt készítettünk, amellyel mértük a fénysugár útján 15 perc alatt áthaladó egerek számát. Ugyanezt a tesztet kontroll állatok csoportjával is elvégeztük. Ezután az ADso értéket számol- 40 tűk, azaz a vizsgálandó vegyület azon dózisát, amely az állatok 50%-ánál okozott idegnyugtató hatást. Az eredményeket a következő táblázatban közöljük: Vegyület ADso (mg/kg) A 50 I 33 J 47 K 44 L 40 N 42 P 42 Z 33 E. Akut toxieitás A találmány szerinti vegyületek akut toxieitását vizsgáltuk egerek és patkányok esetén. A következő eredményeket kaptuk, a következő vegyületekkel: I) A vegyület, ahol R jelentése (1) képletű csoport és R, jelentése hidrogénatom. a) Szeszkvioxalát formájában : 1 ) Egerek esetén Intragasztrikus úton : LD50 = 700 mg/kg Igntraperitoneális úton : LDS0 = 290 mg/kg Intravénás úton : LD50 = 118 mg'kg 45 50 55 60 65 : LDso = 2200 mg/kg :LDS0 =320 mg/kg : LD50 = 170 mg/kg : LD0 >2500 mg/kg : LDso = 200 mg/kg : LDso > 5000 mg/kg : LD5 o = 245 mg/kg 2. Patkányok esetén Intragasztrikus úton Intraperitoneális úton Intravénás úton b) Fumarát formájában 1) Patkányok esetén Intragasztrikus úton Intravénás úton II) A vegyület, ahol R jelentése (2) képletű csoport és Rí jelentése hidrogénatom. Dili idro klorid formájában : 1) Egerek esetén Intragasztrikus úton 2) Patkányok esetén Intravénás úton A találmány szerinti vegyületeket terápiás célra gyógyszerkészítmény vagy állatgyógyászati készítmény formájában lehet adagolni, amelyek az adagolás módjánál: megfelelő dózis egységekben vannak kiszerelve. így ezek a gyógyszerkészítmények vagy állatgyógyászati készítmények alkalmasak lehetnek orális adagolás céljára, például bevont vagy be nem vont tabletták, kemény vagy lágy zselatin kapszulák, csomagolt porok vagy szirupok. A készítmények lehetnek kúpok rektális adagolás céljára vagy oldatok vagy szuszpenziók parentálíS adagolás céljára. Függetlenül attól, hogy a találmány szerinti készítmények milyen formában készülnek, a szokásos módon állíthatók elő, éspedig olymódon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóját a gyógyászatban elfogadott hordozó vagy hígítóanyaggal vagy más segédanyaggal összekeverünk. Alkalmas hordozó vagy hígítóanyag lehet például tejcukor, keményítő, talkum, magnézium-sztearát, polivinil-pirrolidon, alginsav, szilikagél, desztillált víz, benzil-alkohol vagy ízesítő anyagok. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal illusztráljuk. 1. példa 4,5-Dihidroxi-metil-3-[2-hidroxi-3-(2-metil-fenoxi-etil-amino)-propoxi]-2-metil-iridin és annak sója aj 2-0-Allil-a, a-izopropilidén-piridoxol Egy 1 1-es, hűtővel és keverőve] felszerelt lombikban levő 400 ml abszolút etanolhoz részletekben hozzáadunk 9,2 g nátriumot. A reakció befejezése és a reakcióelegy lehűtése után hozzáadunk 49,15 g (0,2 mól) a, a-izopropilidén-piridoxolt, majd 15,31 g (0,2 mól) allil-kloridot. Az így kapott oldatot keverés közben 4 napig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az etanol nagy részét vákuumban lepároljuk, a maradékot pedig vízzel felvesszük. A kapott oldatot éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot néhányszor mossuk 2,5 n körüli töménységű vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vizzel. Szárítás után az étert lepároljuk, és igy 30 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 60%. Olvadáspont etil-acetátból átkristályosítva oxalát formájában: 97— 98°C. bj 3-0-( 2,3-Epoxi-propilj-a,a-izopropilidén-piridoxol Egy keverővei ellátott 1 1-es lombikba 200 ml etil - -étert, 49,8 g (0,2 mól) 3-0-allil-a, a-izopropilidén-piridoxolt, 36,6 g (0,2 mól) N-bróm-szukcínimidet és 200 rr.l vizet öntünk. Az így kapott oldatot 20°C-on 5 napig keverjük. Nátrium-hidrogén-karbonáttal történt semlegesítés után az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és vízzel, majd etil-éterrel mossuk. Ily módon a hidrogén-bromi-
