183400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-karbamoil-9-amino-alkil-fluorén-származékok előállítására
183 400 2 aránylag enyhe körülmények között végezni a műveleteket, például kb. szobahőmérséklettől kb. 70 °C-ig terjedő hőmérsékleten és kb. 2—kb. 4 atmoszféra hidrogén-nyomáson. Ugyancsak ajánlatos savas körülmények között, legelőnyösebben jégecetben dolgozni. A fent említett szerves oldószerek alkalmazhatók, de előnyösebb, ha nem használunk oldószert, az ecetsav kivételével. Az olyan vegyületek előállítására, amelyekben R1 * 3 * * jelentése hidrogénatom és R2 jelentése alkil-csoport — előnyösen úgy járhatunk el, hogy a 9-(3-aminopropil)vegyületet a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk a Schiff-bázis előállítására, és a Schiff-bázist aránylag enyhe körülmények között hidrogénezzük — például palládium katalizátorral, kb. 1—kb. 4 atmoszféra nyomáson, mérsékelt hőmérsékleteken, kb. szobahőmérséklet — kb. 50 °C között - a kívánt termék előállítására. Az alkilamino-propil vegyületek ugyancsak úgy állíthatók elő, hogy a 9-(3-amino-propil)-fluorént a szokásos módon alkilezzük az R2 helyettesítő bevitelére. Azalkilezési reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy az alkilezőszert egy bázis, például a találmány szerinti vegyületek szintézisének ismertetésében leírt bázisok egyike, vagy egy tercier ámin (például piridin vagy trietilamin) jelenlétében alkalmazzuk, közömbös szerves oldószerben. Az alkilezőszerek közé tartoznak a halogenidek, például a kívánt R2 csoporttal képzett bromidok vagy kloridok, amelyek R2X képletűek, ahol X jelentése halogén, előnyösen klór- vagy brómatom. Az ilyen alkilezőszerekre jellemző példa az allilbromid, az 1-bróm-bután és hasonló vegyületek. Az ebben a lépésben használható oldószerek ugyanazokat a típusokat foglalják magukban, amelyeket a találmány szerinti vegyületek előállításának tárgyalása során a fentiekben ismertettük. A következő készítményeket annak szemléltetésére mutatjuk be, hogy az I általános képletű közti termékekből hogyan állíthatók elő az antiaritmiás hatású végtermékek. 1. készítmény 6,56 g 9-karbamoil-9-(2-ciano-etil)-fluorént összekeverünk 75 ml izopropilaminnal és 2 g jrlatinaoxid jelenlétében 4 atmoszféra nyomáson és 60 C-on 16 órán át hidrogénezzük az elegyet. A reakcióelegy 0,05 mól molekuláris hidrogént (az elméleti mennyiség) vesz fel. A reakcióelegyet szűrjük és vákuumban szilárd anyaggá pároljuk be. A szilárd terméket tetrahidrofuránban felvesszük és szárazra pároljuk, és ezt a műveletet háromszor megismételjük a visszamaradt izopropilamin eltávolítására. A visszamaradt szilárd anyagot etilacetátban oldjuk és kétszer extraháljuk In sósavval. A savas kivonatokat egyesítjük, etilacetáttal mossuk és etilacetátot rétegzünk rá. A keveréket 50 %-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk; a termék ekkor kicsapódik a vizes rétegből és feloldódik az etilacetát-rétegben. A bázisos réteget elkülönítjük és kétszer extraháljuk további etilacetátmennyiségekkel. Az egyesített szerves rétegeket vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, 16 órán át nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szilárd 9-karbamoil-9-(3-izopropilaminopropil)-fluorénné párof juk be; o.p. 94—95 °C. A szilárd anyagot metanolban oldjuk, szűrjük és vízmentes sósavval kezeljük. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a szilárd terméket metanolban felvesszük és kétszer megismételve a műveletet bepároljuk, a hidrogénklorid maximális lehetséges mértékű eltávolítására. A szilárd anyagot 10 ml forró kloroformból kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, hideg kloroformmal mossuk és vákuumban 60 °C-on szárítjuk. 2,1 g 9-karbamoil-9-(3-izopropilaminopropil)-fluorént kapunk sósavas sóként, amelynek o.p. értéke 216,5- -217°C. 2. készítmény 500 g 9-karbamoil-9-(2-cianoetil)-fluorént, 1400 ml izopropilamint és 100 g 5 %-os palládium/szén katalizátort bemérünk egy 4 literes nagynyomású hidrogénező készülékbe és ezt 100 atm. hidrogén-nyomás alá helyezzük. A reakcióelegyet 100 °C-on 10 órán át kevertetjük és melegítjük, majd lehűlni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután tetrahidrofuránnal kiöblítjük a reaktorból és a keveréket szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, a terméket elkülönítjük és az 1. készítménnyel kapcsolatban leírtak szerint hidrogénkloriddá alakítjuk. 391 g 9-karbamoil-9- (3-izopropilaminopropil)-fluorént kapunk hidroklorid alakjában, amely azonos az 1. készítménnyel. 3. készítmény 3,3 g 9-karbamoil-9-(2-cianoetil)-fluorént 95 ml jégecetben 4 atm. nyomáson és szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezünk 1,5 g platinaoxid katalizátor jelenlétében. Az oldat az elméleti hidrogén-mennyiséget (0,025 mól) veszi fel. Ezután vákuumban eltávolítjuk a jégecetet és a maradékot etilacetát/ln sósav elegyben megosztjuk. A vizes réteget elkülönítjük és etilacetáttal mossuk; a savas oldatot 50 %-os nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk és kétszer extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített szerves rétegeket vízzel mossuk, majd telített nátriumklorid-oldatos mosást végzünk. Az elegyet nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 2,3 g fehér szilárd anyagot kapunk; o.p. 146- -149 °C (bomlik). A szilárd terméket NMR technikával elemezzük egy 60 mHz-es készülékben, CDCl3-ban, belső standardként tetrametilszilán alkalmazásával. Az amin-protonokat egy széles szingulett jelzi delta=l,0-nál (2H); ez D2 O-val helyettesíthető. Az előbbi terméket, a 9-(3-aminopropil)-9-karbamoilfluorént felvesszük In sósavban, szűrjük és vízzel 100 ml térfogatra hígítjuk. Az oldatot ezután liofrlizáljuk. A szilárd terméket olymódon kristályosítjuk, hogy 50 ml metanolban oldjuk, a metanolt ledesz tül áljuk, és etilacetáttal helyettesítjük, állandó térfogat fenntartása mellett. A szüárd terméket szűréssel elkülönítjük és vákuumban 60 “C-on szárítjuk 1 g 9-(3-aminopropü)-9-karbamoüfluorén-hidrokloridot kapunk; o.p. 198-200 °C. 4. készítmény 13 g 9-(2-cianoetü)-9-(N,N-dimetilkarbamoü)-fluorént 115 ml izopropüamin és 3 g 5 %-os palládium/szén jelenlétében hidrogénezzük, 100 atm. nyomáson és lOOX-on, 10 órán át. A reakcióelegyet ezután tetrahidrofuránnal kimossuk a reaktorból, szűrjük és vákuumban betöményítjük. 17 g olajat kapunk, amelyet dietüéterben oldunk és az oldatot jeges vízbe öntjük. Az éteres réteget 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
