183400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-karbamoil-9-amino-alkil-fluorén-származékok előállítására
1 183 400 2 vízzel mossuk és háromszor extraháljuk 6 n sósavval. A savas kivonatokat egyesítjük, 10 %-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk és az olajos csapadékot dietiléterbe extraháljuk. Az éteres kivonatot háromszor mossuk vízzel, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. 16,8 g olajat kapunk, amelyet vízmentes dietiléterben oldunk. Az éteres oldatba sósavgázt buborékoltatunk. A képződő fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és vákuumkemencében szárítjuk. A száraz szilárd terméket etanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk. 8,9 g 9-(3-izopropilaminopropil)-9-(N,N- dimetilkarbamoil)-fluorén-hidrokloridot kapunk; o.p. 170-171 °C (bomlik). A terméket NMR elemzésnek vetjük alá, egy 60 mHz-es készülékben, CDCl3-ban, belső standardként tetrametilszilán alkalmazásával. A spektrum két közeli szingulettet mutat delta=7,5-nél és egy aromás multiplettet delta=7,8-nél. Az izopropil-csoport metil-csoportjai szingulettként jelennek meg delta=l,2- nél és 1,3-nél. 5. készítmény 6,7 g 9-(3-aminopropil)-9-karbamoil-fluorént 90 ml metanolban oldunk. Hozzáadunk 1,6 g acetont, és az elegyet egy éjjelen át 40 °C-on kevertetjük. 2 g 5 %-os palládium/szenet adagolunk és a keveréket 2 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük, 4 atm. nyomáson. A hidrogén-felvétel 0,05 mólnak, az elméleti értéknek felel meg. A reakcióelegyet ezután szűrjük és a szűrletet vákuumban habbá töményítjük be. A habot etilacetátban oldjuk és kétszer extraháljuk In sósavval. Az egyesített kivonatokat kétszer mossuk etilacetáttal, majd etilacetátot rétegzünk rá. A keveréket 50 %-os nátriumhidroxid oldattal meglűgosítjuk, kevertetés mellett. A rétegeket ezután elválasztjuk és a vizes réteget ismét etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegeket kétszer mossuk vízzel és egyszer telített nátriumklorid oldattal, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. 3 g 9-karbamoil-9-(3-izopropilaminopropil)-fluorént kapunk, amely azonos az 1. készítménnyel. 6 6. készítmény 24 g 9-(N-metilkarbamoil)-9-(2-cianoetil)-fluorént hozzáadunk 230 ml izopropilaminhoz és az oldatot 100 atm. nyomáson és 100 °C-on 10 órán át hidrogénezzük 5 g 5 %-os palládium/szén katalizátor jelenlétében. A reakcióelegyet ezután szűrjük és betöményítjük. 36,4 g olajat kapunk, amelyet dietiléterben oldunk és az oldatot jeges vízbe öntjük. A szerves réteget vízzel mossuk és háromszor extraháljuk 6n sósavval. A savas rétegeket egyesítjük, 10 %-os nátriümhidroxiddal meglúgosítjuk és a fehér csapadékot dietiléterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és betöményítjük. 23 g nyer- 9-(3-izopropilaminopropil)-9-(N-metilkarbamoil)-fluorént kapunk. A 9-aminoalkil-fluorének antiaritmiás szerként használhatók. Ezt az alkalmazási területet annak alapján határoztuk meg, hogy a jellemző vegyületeket az antiaritmiás aktivitás mérésére szolgáló biológiai kísérletekben értékeltük. Az egyik ilyen vizsgálat abból áll, hogy egy vegyületet beadagolunk egy kísérletileg előidézett szív-aritmiában szenvedő kutyána és megfigyeljük, hogy a vegyület hatására bekövetkezik-e az aritmiának a normális szinusz ritmusba való átalakulása, és ha ez megtörténik, milyen hosszú időn át áll fenn a normális ritmus. Egy, a vegyületek aktivitásának meghatározására irányuló jellegzetes kísérletben egy vagy több, mindkét nemhez tartozó korcs kutyák közül kiválasztott egyedet nátrium-pentobarbitállal érzéstelenítünk. Egy 23 belméretű Butterfly infúziós tűt helyezünk el a radiális vénában annak érdekében, hogy megfelelő mennyiségű kvabaint vigyünk be a kutyákba, aritmia előidézésére, és a kísérleti vegyületnek a kutyákba való bejuttatására. Az egyes kutyákat a kísérlet során folyamatosan megfigyeltük, elektrokardiogram felvételével. Miután a kvabainnal kiváltott szív-aritmia már 30 perce fennállt, a kísérleti vegyületet 200 jug/kg testsúly percenkénti sebességgel adagoljuk be a kutyákba, a Butterfly infúziós tűn keresztül. Ha az aritmia a kísérleti vegyület bevezetésének megkezdésétől számított 10 percen belül nem alakult át normális szinusz ritmussá — az elektrokardiogram alapján —, a kísérleti vegyület infúziós sebességét 500 fig/kg, perc-re emeljük. A kísérleti vegyületnek azt a mennyiségét, amelyre az aritmiának a normális ritmussá való átalakításához szükség van, „konvertáló dózis’’-ként feljegyezzük. Miután a kísérleti vegyület teljes mennyiségét beadagoltuk a kutyáknak, a kutyaszív elektrokardiogram felvételével való megfigyelését addig folytatjuk, amíg visszatért a kutyaszív aritmiája, vagy maximálisan 2 órán át; a kísérletet ekkor befejezzük. A normális ritmus fennállásának időtartamát — percekben — ugyancsak feljegyezzük. A következő táblázat több kísérlet eredményeit tartalmazza. A vegyületek többségét egynél többször értékeltük, amint ezt a „Kutyák száma” oszlopban feltüntetjük. Az átlagos konvertáló dózis értékét mg/kg állat-testsúly dimenzióban fejezzük ki. A konverzió átlagos időtartamát percekben adjuk meg. Az adatok olyan A képletű vegyületekre vonatkoznak, amelyekben R, R1, R4 és R5 jelentése hidrogénatom. R2 RJ Kutyák száma Konvertáló dózis Tartam mg/kg perc H i-Pr 3 0,7 120-CH3 -CH3 1 3,2 80 Egy másik biológiai kísérletben, amelyet a szakterületen „kutya HIS köteg elektogramnak” neveznek, az antiaritmiás szereknek a vezetési intervallumokra és a refrakciós periódusokra kifejtett hatását határoztuk meg a szív különböző területein. Amikor a 9-(3-izopropilaminopropil)-9-karbamoil-fluorént, hidroklorid alakjában alkalmazva, egy ismert antiaritmiás szerrel, az aprindinnel hasonlítottuk össze, a -„kutya HIS köteg elektrogram” alapján, kitűnt, hogy a találmány szerinti vegyület legalább kétszer olyan hatékony a vezetési intervallum és a refrakciós periódus meghosszabbítása tekintetében. A vegyületek szív-aritmia állatokban való leküzdésére alkalmazhatók olymódon, hogy egy vagy több aminoalkil-fluorént állatokba viszünk be. A vegyületek antiaritmiás szerként hatékonyak állatok szervezetébe bejuttatva, amelynek során a vegyületet az állatok kardiovaszkuláris rendszerébe vezetjük be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
