183400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-karbamoil-9-amino-alkil-fluorén-származékok előállítására
1 183 400 2 5. példa mossuk és vákuumban 40°C-on szárítjuk. 3,2 g kívánt terméket kapunk; o.p. 148-152 °C (143 °C-on zsugorodás figyelhető meg). A terméket IV elemzésnek vetjük alá kloroformban; az elemzés egy nitril sávot mutat 2260 cm-1 -n, egy amidproton sávot 3400 cm"1 -n illetve 3520 cm”1 -n és a karbonil sáv jelentkezik 1690 cm’1 -n. A 60 mHz-en végzett NMR elemzés CDCl3-ban, tetrametilszilán mint belső standard mellett tripletteket (2H) mutatott; ezek kb. deltá=l,6 és delta=2,8 körül csoportosulnak, tehát a metilén-csoportok protonjaira mutatnak. 2. példa 9-Karbamoil-9-(2-ciano-etil)-fluorén 100 g 9-karbamoil-fluorént egy 5 literes lombikban 3375 ml tetranidrofuránban szuszpendálunk. Azelegyet kevertetés mellett 45 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 10 ml Triton B-t. Az elegyet 15 percen át állandó hőmérsékleten kevertetjük, majd egyszerre hozzáadunk 26,2 g akrilnitrilt. Az elegyet 3 órán át visszafolyatási hőmérsékleten kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni. A keveréket ezután vákuumban szilárd anyaggá töményítjük be, amelyet az 1. példában leírt módon tisztítunk. 110 g terméket kapunk, amely az elemzés alapján az 1. példa szerinti termékkel azonosnak bizonyul. 3. példa 9 -Karbamoil-9 -(2 -ciano-etil)-fluorén 500 g 9-karbamoil-fluorént 13 liter tetrahidrofuránban nitrogén alatt szuszpendálunk, az elegyet kevertetjük és 50 °C-ra melegítjük. Hozzáadunk 50 ml Triton B-t, majd 131 g akrilnitrilt. Azelegyet 6órán át 50 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 65 g akrilnitrilt és 25 ml Triton B-t. Az elegyet egy éjjelen át 50 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük, majd a szűrletet vákuumban szilárd anyaggá pároljuk be. A szilárd anyagot etilacetát-víz elegyben oldjuk, a rétegeket szétválasztjuk és a terméket a szerves rétegből az 1. példában leírt módon különítjük el. A nyers terméket metanolból átkristályosítjuk. 433 g tisztított terméket kapunk, amely az 1 .példa szerint kapott anyaggal azonos. 4. példa 9-(2-ciano-etil)-9-(N,N-dimetil-karbamoil)-fluorén 28 g 9-(N,N-dimetil-karbamoil)-fluorént bemérünk egy 3 literes lombikba és hozzáadunk 1 liter tetrahidrofuránt. A keveréket 45 °C-ra melegítjük és hozzáadunk 10 ml Triton B-t. Az elegyet állandó hőmérsékleten 15 percen át kevertetjük, majd egyszerre hozzáadunk 8 g akrilnitrilt. Az elegyet ezután visszafolyatási hőmérsékleten 3 órán át kevertetjük, lehűtjük és vákuumban betöményítjük; 51,8 g olajat kapunk. A terméket az 1. példában leírt módon különítjük el és hexánból átkristályosítjuk. 15 g tisztított terméket (első termék) kapunk, o.p. 109-110 °C. AIV elemzés a jellegzetes karbonil sávot mutatja 1610 cm'1 -n és a jellegzetes nitril sávot 2220 cm"1 -n. 9-(2-ciano-etil)-9-(N-metil-karbamoil)-fluorén 36,8 g 9-(N-metil-karbamoil)-fluorént 10,6 g akrilnitrillel reagáltatunk 10 g Triton B jelenlétében, tetrahidrofuránban, a 4. példában leírt módon. A reakcióelegyet ezután vákuumban félig szilárd anyaggá töményítjük be, amelyhez jeges víz-etilacetát elegyet adunk. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, így 45,8 g nyers terméket kapunk, amelyet etilacetát-hexán elegyből kristályosítunk. 30 g kívánt terméket kapunk, o.p. 185— —187 °C. A termék IV elemzése egy karbonil sávot mutat 1685 cm”1 -n és egy nitril sávot 2270 cm"1 -n. Mint az előbbiekben mondottuk, az I általános képletű vegyületek hasznos közti termékek egy antiaritmiás hatású fontos vegyület-csoport, az A általános képletű vegyületek — e képletben R4 és Rs jelentése a fent megadott, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—5 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, és gyógyászatiig elfogadható sói előállítására. Az említett antiaritmiás hatású vegyületet az I általános képletű közti termékekből oly módon állíthatjuk elő, hogy azokat egy, az R2 és R3 helyettesítőket tartalmazó amin jelenlétében redukáljuk, vagy a nitrilcsoportot primer aminocsoporttá redukáljuk, majd ebbe beviszszük az R2 és az R3 csoportot. Először az egylépéses eljárást írjuk le. Ez az eljárás valamennyi antiaritmiás vegyidet esetében alkalmazható. Az eljárás úgy végezhető, hogy egy találmány szerinti I általános képletű vegyületet egy R2 R3 NH képletű amin jelenlétében — e képletben R2 és R3 jelentése az előbbiekből következik — hidrogénezünk. Az egylépéses redukció-aminálás kb. 2 atm — — kb. 150 atm hidrogén nyomások és kb. szobahőmérséklet - kb. 100 °C hőmérsékletek között végezhető. Hatásosan alkalmazhatók a szokásos hidrogénezési katalizátorok. Kívánt esetben platina, palládium, nikkel, ródium és ruténium katalizátor használható. Aránylag alacsony hőmérsékleteken és nyomáson kitüntetett katalizátor a platinaoxid, aránylag magas hőmérsékleten és nyomásokon pedig a palládium-szén. A reakcióelegyben alkalmazhatunk szerves oldószereket, de a reakciót előnyösen oldószer nélkül végezzük; megfelelő feleslegben vesszük az amin komponenst annak érdekében, hogy kevertethető folyékony elegyet kapjunk. Kívánt esetben azonban oldószerként használhatunk étereket, alkoholokat, aromás vegyületeket és amidokat. Mind az egylépéses, mind a kétlépéses eljárásban a kiindulási vegyidet súlyára vonatkoztatva kb. 1 %— -kb. 25 % mennyiségben alkalmazhatjuk a hidrogénező katalizátort. A katalizátor mennyisége nem kritikus; általában előnyben részesítjük a kb. 5 %—kb. 20% tartományba eső mennyiségek alkalmazását. Az antiaritmiás hatású vegyületek kétlépéses előállítása olymódon végezhető, hogy először hidrogénezzük az I általános képletű közti vegyületet — a cianoetd-csoport aminopropü-csoporttá való átalakítása érdekében —, majd az amino-csoportot alküezzük a kívánt R2 és R3 helyettesítő bevitele érdekében. A kétlépéses eljárás használható valamennyi antiaritmiás vegyidet előállítására. A hidrogénezési lépés lényegében a fent leírtak szerint végezhető, azzal a különbséggel, hogy ajánlatos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
