183400. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-karbamoil-9-amino-alkil-fluorén-származékok előállítására
1 183 400 2 A találmány tárgya eljárás antiaritmiás hatású új 9-karbamoil-9-arnino-alkil-fluorén származékoknak 9-karbamoil-9-(2-ciano-etil)-fluorén közti termékek felhasználásával történő előállítására. Nagyteijedelmű irodalom foglalkozik a 9-helyettesített fluorén származékok előállításával. A 3,235.544 számú amerikai szabadalmi leírás például 9-hidroxi-9-(lamino-2-propil)-fluoréneknek egy 9-(l-ciano-etil)-9- hidroxi-fluorén közti termék felhasználásával történő előállítását ismerteti. A találmány tárgya eljárás A általános képletű vegyületek előállítására — e képletben R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom, illetve ezek gyógyászatiig elfogadható sóinak előállítására, közti termékként valamely I általános képletű vegyület felhasználásával - e képletben R4 és Rs jelentése a fenti - olymódon, hogy (a) _ ezt egy olyan amin jelenlétében redukáljuk, amely a kívánt R2 és R3 helyettesítőt tartalmazza, vagy (b) e vegyületben a nitrilcsoportot primer aminocsoporttá redukáljuk, majd elvégezzük a megfelelő alkilezést. Az „1-4 szénatomos” és az „1-5 szénatomos” megjelölés a metil, etil, propil, izopropil, butil, szek-butil, izobutil, terc-butil, pentü, neopentil és hasonló csoportokat jelenti. Előnyben részesítjük azt az esetet, amikor R4 és R5 egyaránt hidrogénatom. Kitüntetett vegyület, amely a találmány szerinti eljárással előállítható, a 9-(3-izopropilamino-propil)-9-karbamoil-fluorén, valamint gyógyászatiig elfogadható sói. Az I általános képletű közti termékek úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő 9-karbamoil-fluorént akrilnitrillel reagáltatjuk egy bázis, előnyösen egy kationos bázis jelenlétében. A 9-karbamoil-fluorének jól ismertek a szerveskémiai irodalomban. A reakciók közepes hőmérsékleteken végezhetők és gazdaságosan rövid idő alatt befejeződnek. A kitüntetett bázisok, amelyekben a reakciót végezzük, a bázisos kvaterner ammóniumhidroxid sók, és ezek közül leginkább előnyben részesítjük a benzil-trimetilammóniumhidroxid alkalmazását, amelyet a Rohm and Haas Co. a Triton B védjeggyel hoz forgalomba. Ugyancsak előnyben részesítjük más hasonló bázisok alkalmazását, amilyen a tetraetilammóniumhidroxid, fenil-trimetilammóniumhidroxid, metil-tributilammóniumhidroxid, stb. Csak katalitikus mennyiségű kvaterner ammóniumhidroxid bázisra van szükség: az előállítani kívánt vegyületre vonatkoztatva 0,01-0,5 mól/mól menynyiségre (közelítően). A kvaterner ammonium vegyületektől különböző bázisok ugyancsak hasznosan alkalmazhatók, amilyenek a szervetlen bázisok — például a nátrium, kálium és a lítium hidroxidjai, karbonátjai és bikarbonátjai —, az alkálifém-alkoxidok — amilyen a litium-butoxid és a nátrium-metoxid —, az alkil-litiumok — például a butil-litium és az etil-litium —, valamint a hidridek, például a nátriumhidrid és a káliumhidrid. Az előbbi bázisokat a reagensekkel ekvimoláris mennyiségben, vagy kis feleslegben alkalmazzuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben végezzük. Az oldószer minősége nem döntő jelentőségű; a kívánt oldószert olyan oldószer-típusok közül választhatjuk ki, amilyenek az éterek, alkánok, halogénezett szénhidrogének, észterek, amidok és ketonok. Közelebbről: megfelelő oldószernek tekinthető — egyebek között — a dioxán, tetrahidrofurán, dietiléter, etilacetát, hexán, klórbenzol, a di- és triklórbenzolok, brómmetán, aceton, metil-izobutil-keton, dimetilformamid, dimetilacetamid, etanol, butanol és hasonlók. A reakció eredményesen végezhető a kb. 0 C — — kb. 100 °C hőmérséklet-tartományban. Gyakran előnyös, ha a reakciót az elegy forráspontján, visszafolyatás mellett folytatjuk le. Egy kitüntetett foganatosítási mód szerint a reakciót mérsékelten emelt hőmérsékleten végezzük, a kb. szobahőmérséklettől kb. 75 °C-ig terjedő tartományban, illetve még előnyösebben a kb. 35 C— —kb. 75 C tartományban. Egyik reagensből sem kell lényeges felesleget vennünk. Mint ez a szerves kémiában szokásos, a kevésbé drága reagensből, rendszerint az akrilnitrilből kis felesleget használhatunk annak biztosítására, hogy a drágább reagens teljesen felhasználódjék. Ebből a célból kis feleslegeket — az 1-10 százalék tartományban — vehetünk. Nagy - 100%-ig terjedő vagy ennél nagyobb - feleslegek alkalmazása nem káros a folyamatra nézve és kívánt esetben használhatunk ekkora mennyiségeket, nagy feleslegekre azonban nincs szükség. Az eljárásban a reagensek hozzáadásának sorrendje nem lényeges. Teljesen megfelelő eredménnyel jár, ha a reagenseket és a bázist egyszerűen elegyítjük az oldószerben és a reakcióelegyet a kívánt hőmérsékletre melegítjük. Lényegében teljes reakció-lefutás érhető el akb. 1- —kb. 12 óra reakcióidő-tartományban. Egyes esetekben rövidebb reakcióidők is elfogadhatók, különösen, ha a hőmérséklet-tartomány felső szakaszába eső hőmérsékleteket alkalmazunk. Egy kitüntetett reagáltatási mód szerint a reagenseket sztöchiometrikus mennyiségben elegyítjük a bázissal és a reakcióelegyet néhány órán át kb. 50 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután feleslegben akrilnitrilt és további bázis-mennyiséget adagolunk és a keveréket több órán át vagy egy éjjelen át kb. 50 °C-on tartjuk, kevertetés mellett. A következő példákat annak biztosítására bocsátjuk közre, hogy a szakember az I általános képlet körébe tartozó bármely kívánt vegyületet elő tudjon állítani. 1. példa 9-Karbamoil-9-(2-ciano-etil)-fluorén 4,2 g 9-karbamoil-fluorént 300ml dioxánban 45 °C-on feloldunk. Az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml Triton B-t (40 %-os benzil-trimetilammóniumhidroxid oldat, metanollal) és 1,1 g akrilnitrilt. A reakcióelegyet 70 °C-on 1 órán át kevertetjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és egy éjjelen át állni hagyjuk. A dioxánt vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó olajat etilacetát-víz elegyben felvesszük. A rétegeket szétválasztjuk és a szerves réteget háromszor mossuk vízzel, majd egyszer — telített nátriumklorid oldattal. A szerves réteget magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szüljük és vákuumban habbá pároljuk be, amelyet diklórmetánban felveszünk. Az oldatot forraljuk, és hexánt adagolunk a kristályosodás megtörténtéig. Az elegyet egy éjjelen át hűtjük és a kristályokat szűréssel különítjük el. A kristályokat hexánnal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
